Se descubre que el bucle de retroalimentación nervio-fibroblasto impulsa el crecimiento del cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo, y comprender qué impulsa su progresión es fundamental para mejorar los resultados. Un nuevo estudio publicado en Cancer Cell revela un circuito de autoamplificación inesperado entre los nervios y los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs, por sus siglas en inglés) que impulsa el avance del CCR, e identifica dos prometedoras dianas terapéuticas en su interior.

El equipo de investigación, liderado por científicos del Columbia University Medical Center, descubrió que las fibras nerviosas colinérgicas (las que liberan acetilcolina) dentro y alrededor de los tumores estimulan a los CAFs a través de un receptor llamado CHRM3, acoplado a una proteína de señalización Gq. Esta estimulación hace que los CAFs secreten netrin-1 (NTN1), una proteína de guía que después recluta fibras nerviosas colinérgicas adicionales hacia el tumor, creando un bucle de retroalimentación positiva que amplifica continuamente la comunicación entre nervios y tumor.

Este bucle promueve la progresión del CCR a través de dos vías moleculares diferenciadas. En las células tumorales, la estimulación colinérgica mediante CHRM3/Gq activa YAP, un regulador transcripcional mecanosensible asociado con la proliferación descontrolada. De forma independiente, la NTN1 secretada por los CAFs se une al receptor UNC5B en las células cancerosas, activando la señalización PI3K/AKT para promover tanto el crecimiento como la transición epitelial-mesenquimal, un proceso vinculado a la invasividad y la metástasis del cáncer.

Experimentalmente, tanto la activación quimiogenética de las neuronas colinérgicas (mediante receptores diseñados activados exclusivamente por fármacos diseñados) como la activación del receptor M3 específica de fibroblastos aceleraron la progresión tumoral en modelos murinos. De forma crucial, el bloqueo de CHRM3 con un antagonista o la neutralización de NTN1 con un anticuerpo suprimieron estas vías y mejoraron significativamente la supervivencia de los ratones. En conjuntos de datos de CCR humano, la elevada expresión de NTN1 se asoció con el subtipo molecular mesenquimal, de mayor agresividad, y con peores resultados clínicos.

Estos hallazgos establecen el eje neuro-mesenquimal como un motor central de la progresión del CCR. Los antagonistas de CHRM3 (una clase que incluye algunos fármacos ya aprobados) y los anticuerpos bloqueadores de NTN1 representan estrategias terapéuticas viables que merecen investigación clínica. Entre las limitaciones cabe señalar la dependencia del resumen del artículo únicamente y la necesidad de validación clínica en humanos.