El compuesto del hongo Inotodiol combate el envejecimiento muscular a través de la vía mitocondrial

La sarcopenia —la pérdida progresiva de masa y fuerza muscular esquelética impulsada por el envejecimiento— es una causa principal de fragilidad, discapacidad y mortalidad en adultos mayores; sin embargo, no existen terapias farmacológicas aprobadas. La disfunción mitocondrial y la acumulación de lípidos intramuscular son reconocidas actualmente como factores centrales de este deterioro, lo que convierte la restauración de la homeostasis mitocondrial en un objetivo terapéutico de alta prioridad.

El equipo de investigación caracterizó primero el entorno muscular del envejecimiento mediante metabolómica no dirigida de músculo de ratones jóvenes frente a ratones envejecidos, secuenciación de RNA de núcleo único de conjuntos de datos disponibles públicamente e histología de músculo esquelético humano de la base de datos GTEx. Los músculos envejecidos mostraron una marcada supresión de la fosforilación oxidativa, regulación a la baja de SIRT3 y PGC-1α, reducción del contenido de DNA mitocondrial, deterioro del potencial de membrana mitocondrial (ensayo JC-1) y elevación del superóxido mitocondrial (MitoSOX). Estos hallazgos establecieron el panorama metabólico y mitocondrial del músculo envejecido y motivaron la búsqueda de una intervención correctiva.

El inotodiol (Ino), un micosterol triterpenoide de tipo lanostano aislado de Inonotus obliquus (hongo Chaga), fue identificado como el principal ingrediente bioactivo responsable de los beneficios musculares previamente observados del extracto de I. obliquus. En ratones machos envejecidos (24 meses), la administración oral de Ino aumentó significativamente la masa del gastrocnemio y del tibial anterior, mejoró la fuerza de agarre y el rendimiento en cinta rodante, incrementó el área de sección transversal de las miofibrillas y desplazó la composición de tipos de fibras hacia fibras oxidativas (Tipo I/IIA). Ino también previno la atrofia muscular inducida por dexametasona en ratones más jóvenes, redujo la expresión de atrogenes (Atrogin-1, MuRF1) y suprimió la ubiquitinación de proteínas.

A nivel celular y molecular, Ino potenció la biogénesis y la función mitocondrial: aumentó el número de copias de DNA mitocondrial, elevó la expresión de componentes de la cadena de transporte de electrones, restauró el potencial de membrana, incrementó la tasa de consumo de oxígeno y la producción de ATP, y redujo las ROS y la acumulación de lípidos. En miotubos tratados con ácido palmítico como modelo de estrés lipotóxico, Ino normalizó la acumulación de gotas lipídicas y restauró la expresión génica de la oxidación de lípidos. En cuanto al mecanismo, Ino se une directamente y activa LXRβ (confirmado mediante acoplamiento molecular y ensayos de reclutamiento de coactivadores), promoviendo su interacción con PPARδ para impulsar la transcripción de Sirt3. El aumento de SIRT3 activa entonces a PGC-1α mediante desacetilación, amplificando la biogénesis mitocondrial y la capacidad oxidativa. Los experimentos de pérdida de función mediante silenciamiento de LXRβ o SIRT3 abolieron los efectos protectores de Ino, confirmando el eje LXRβ→SIRT3→PGC-1α como la vía de señalización esencial.

Estos hallazgos posicionan a Ino como un candidato terapéutico con fundamento mecanístico y acción multidiana para la sarcopenia y los trastornos musculares metabólicos relacionados, con un origen en productos naturales que podría favorecer un perfil de seguridad favorable para su desarrollo clínico futuro.