El Compuesto Fúngico Ergothioneína Revierte la Infertilidad Masculina Inducida por Obesidad en Ratones

La obesidad es un factor de riesgo bien establecido para la infertilidad masculina; sin embargo, los mecanismos metabólicos testiculares específicos que deterioran la espermatogénesis siguen siendo poco comprendidos. Este estudio se propuso mapear dichos mecanismos y evaluar un compuesto dietético natural como intervención correctora.

Mediante un modelo murino de dieta alta en grasas (HFD, por sus siglas en inglés) con períodos de alimentación cortos (9 semanas) y prolongados (14 semanas), los investigadores observaron que, a pesar de no registrarse cambios en el peso testicular, la HFD redujo significativamente la densidad espermática en un 21,6 % y la motilidad en un 44,9 %. La arquitectura de los túbulos seminíferos se deterioró de forma progresiva y los marcadores de espermatogénesis disminuyeron. La metabolómica no dirigida integrada y el RNA-seq del tejido testicular revelaron una supresión generalizada de la fosforilación oxidativa, agotamiento de intermediarios esteroidogénicos y acumulación de estrés oxidativo. Entre todos los metabolitos analizados, la ergotioneína (ET) fue el único compuesto que disminuyó de manera consistente en ambos puntos temporales, lo que la postula como un biomarcador redox intrínseco del testículo y sensible a la dieta.

La ET es un aminoácido tiol de origen natural que se concentra en hongos y otras fuentes dietéticas. Se acumula preferentemente en tejidos metabólicamente activos y con estrés oxidativo a través del transportador OCTN1. En este estudio, la suplementación oral con ET (100 mg/kg/día durante 8 semanas, de manera simultánea con la HFD) revirtió notablemente el daño testicular. La puntuación histológica mejoró, el grosor del epitelio seminífero se restableció y los marcadores espermatogénicos, incluidos TNP1 y γH2AX, retornaron hacia valores normales. A nivel funcional, la ET redujo la peroxidación lipídica (TBARS disminuyó 1,5 veces), restableció la actividad de las enzimas antioxidantes, preservó el potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm) y redujo la sobreproducción de superóxido mitocondrial en células de Leydig TM3 expuestas a ácido palmítico.

Desde el punto de vista mecanístico, la ET reactivó la cascada de señalización canónica PKA-CREB-StAR en las células de Leydig, una vía fundamental para el transporte de colesterol hacia las mitocondrias y la posterior biosíntesis de andrógenos. In vivo, los niveles de DHT aumentaron 1,3 veces (P < 0,01) con el tratamiento con ET. En cultivos ex vivo de tejido testicular humano sometidos a condiciones oxidativas, la ET atenuó 2,1 veces los indicadores fluorescentes de estrés oxidativo y potenció 1,4 veces la liberación de testosterona, lo que aporta una validación directa en tejido humano.

Estos hallazgos posicionan el agotamiento progresivo de ET como un rasgo característico de la disfunción testicular inducida por obesidad y demuestran que la suplementación con ET puede abordar simultáneamente el desequilibrio redox mitocondrial y el fallo esteroidogénico. Aunque el estudio es principalmente preclínico, los datos ex vivo en tejido humano refuerzan su relevancia traslacional. Se necesitarían ensayos clínicos para confirmar la dosificación, la seguridad y la eficacia en hombres obesos con problemas de fertilidad.