mTORC1 muscular impulsa la síntesis de proteínas posprandial, pero no el tamaño del músculo

La pérdida de masa muscular ocurre con el envejecimiento y en otras condiciones, y mTORC1 ayuda a regular la síntesis y el crecimiento de las proteínas musculares. Tanto la alimentación como la contracción activan mTORC1 en el músculo, lo que dificulta establecer sus contribuciones por separado. Este estudio utilizó un modelo genético en ratones para aislar la contribución de la señalización de AKT inducida por la alimentación a través de TSC2.

Los investigadores generaron ratones SkM-TSC2-5A, en los que reemplazaron la TSC2 endógena del músculo esquelético por un mutante humano de TSC2 al que le faltaban cinco sitios de fosforilación por AKT. Los controles expresaban TSC2 humana de tipo silvestre. La fosforilación de TSC2 en T1462 estaba ausente en el músculo esquelético mutante, pero se conservaba en el corazón, lo que respalda la especificidad por el músculo esquelético. Los experimentos de síntesis de proteínas utilizaron un ayuno durante la noche seguido de una realimentación de 2 horas, con medición de la incorporación de puromicina durante los últimos 30 minutos.

La realimentación aumentó la síntesis de proteínas musculares aproximadamente un 54% en los controles machos de 2 meses y un 25% en los controles machos de 8 meses; estos aumentos se anularon por completo en los mutantes. Las hembras control de 2 meses mostraron un aumento aproximado del 64%, que también se abolió en los mutantes. En las hembras de 8 meses, ninguno de los dos genotipos mostró un aumento significativo inducido por la alimentación, aunque los mutantes tuvieron una síntesis menor tanto en ayuno como en realimentación. Experimentos independientes mostraron que la inhibición de AKT o la rapamicina redujeron la señalización de mTORC1 posprandial y la síntesis de proteínas hasta los niveles de ayuno.

Los mutantes mostraron una señalización de mTORC1 reducida a pesar de una activación de AKT conservada o elevada. Los niveles de aminoácidos en el músculo fueron similares o superiores a los de los controles, mientras que los intermediarios glucolíticos y del ciclo de los TCA medidos, así como los ácidos grasos libres, fueron similares. Estos hallazgos van en contra de que cambios importantes en la disponibilidad intramuscular de nutrientes expliquen la respuesta de señalización alterada.

A pesar de perder la respuesta de síntesis de proteínas posprandial, los mutantes no mostraron reducciones en el peso corporal, la masa magra, el peso muscular ni el tamaño de las miofibras. La expresión de genes relacionados con la atrofia y el contenido ribosómico no cambiaron. La activación de mTORC1 inducida por la contracción se conservó. Los autores proponen que otras señales, como la contracción, pueden mantener el tamaño muscular, pero esto no establece directamente el mecanismo que preserva la masa.

Los mutantes también presentaron una mayor capacidad máxima de resistencia sin cambios en la función contráctil del músculo, el contenido de glucógeno ni el tipo de fibra. El fenotipo de resistencia coincidió con un aumento modesto del contenido mitocondrial, una asociación que no establece causalidad. El extracto proporcionado no incluye resultados de resistencia por sexo, mediciones funcionales detalladas, ni la magnitud y el ensayo que sustentan el hallazgo mitocondrial.

Estos hallazgos se refieren a ratones sedentarios con una alteración genética específica y un protocolo controlado de ayuno y realimentación. No establecen efectos sobre el envejecimiento humano, los requerimientos de proteína en la dieta, el momento de las comidas ni el entrenamiento físico, y no deben equipararse a los efectos de inhibir el propio mTORC1.