La multiómica revela cómo la enfermedad cardíaca previa al cáncer eleva el riesgo de muerte entre un 13 % y un 33 %

La multimorbilidad —vivir con dos o más enfermedades crónicas simultáneamente— es uno de los principales desafíos de salud de una población que envejece. Si bien la enfermedad cardiometabólica (ECM, que engloba la enfermedad cardiovascular y la diabetes tipo 2) y el cáncer ocupan individualmente los primeros puestos entre las causas de muerte en todo el mundo, su coexistencia está escasamente comprendida tanto a nivel de trayectoria clínica como molecular. Este estudio de la Universidad Jiao Tong de Shanghái utiliza una cohorte excepcionalmente amplia y equipada con multiomics para cubrir ese vacío, revelando no solo con qué frecuencia se agrupan estas enfermedades, sino qué firmas biológicas predicen cada etapa del proceso.

El estudio incluyó a 429.555 participantes del UK Biobank (mediana de edad: 55,9 años; 45,4% hombres; 94,2% blancos) y los siguió durante una mediana de 14,5 años. Durante ese período, 64.990 desarrollaron ECM, 71.089 desarrollaron cáncer y 15.088 desarrollaron ambas condiciones —lo que constituye la cohorte de multimorbilidad de interés primario—. Un modelo multiestado de nueve estados mapeó las transiciones desde un estado de salud hasta morbilidad simple, multimorbilidad y muerte, con ajustes exhaustivos por datos demográficos, estilo de vida, IMC, historial familiar y uso de medicamentos. La enorme escala y la profundidad longitudinal del conjunto de datos hacen que las estimaciones de probabilidad de transición sean particularmente robustas.

La carga de mortalidad asociada a la multimorbilidad es notable. En comparación con individuos sanos, quienes presentaban multimorbilidad ECM-cáncer enfrentaban una probabilidad de muerte entre un 28% y un 33% mayor, y perdían entre 5,0 y 5,3 años en tiempo de supervivencia promedio. Frente a quienes padecían una única enfermedad, el grupo con multimorbilidad mostraba una probabilidad de muerte entre un 11% y un 23% mayor y perdía entre 2,4 y 3,6 años. Cabe destacar que el orden de aparición de las enfermedades fue relevante: desarrollar ECM antes que cáncer conllevaba un riesgo absoluto de mortalidad entre un 1% y un 2% mayor y una pérdida adicional de 0,3 años en comparación con desarrollar primero el cáncer (todos con p < 0,01). En el subgrupo más grave —ECM severa combinada con tumor maligno—, la trayectoria de ECM primero implicó una probabilidad de muerte un 9% mayor que la secuencia de cáncer primero, mientras que el grupo de cáncer primero presentó una probabilidad de muerte similar a la de quienes solo tenían una enfermedad grave.

Los análisis de subgrupos por tipo de cáncer y de ECM aportaron mayor precisión clínica. El cáncer de páncreas registró una probabilidad de mortalidad directa del 72%, mientras que los supervivientes de cáncer de próstata tuvieron una probabilidad del 18% de desarrollar posteriormente ECM —superior a la de supervivientes de cáncer de mama o de piel—. Los cánceres con baja tasa de supervivencia, como grupo, mostraron una probabilidad un 6% mayor de derivar en ECM subsiguiente que los cánceres con alta tasa de supervivencia. Entre los subtipos de ECM, los pacientes con ictus e insuficiencia cardíaca enfrentaron mayor riesgo de mortalidad directa, mientras que la probabilidad de desarrollar cáncer posteriormente fue similar en todos los subtipos de ECM. Se observó un aumento rápido en la probabilidad de multimorbilidad aproximadamente 5 años después del diagnóstico inicial de cualquiera de las dos condiciones, lo que pone de relieve una ventana de intervención crítica.

Para el componente multiomics, se analizaron conjuntos de datos genómicos (N = 375.239), metabolómicos (N = 234.452) y proteómicos (N = 44.816) mediante modelos multiestado con corrección FDR. GDF15 emergió como la proteína con las asociaciones positivas más sólidas a lo largo del mayor número de transiciones entre enfermedades. PRAP1 estuvo fuertemente relacionada con la morbilidad por ECM y la progresión de ECM a cáncer, mientras que KLK3 se asoció con la morbilidad por cáncer y el desarrollo de multimorbilidad de cáncer a ECM. En el ámbito de la metabolómica, los fosfolípidos, los triglicéridos y los acetilos de glucoproteína mostraron asociaciones positivas sólidas en las transiciones, mientras que los ésteres de colesterilo presentaron asociaciones negativas consistentes. Las puntuaciones proteómicas superaron a las metabolómicas y genómicas en la predicción de trayectorias de enfermedad, mejorando el estadístico C en 0,03–0,14 puntos por encima de los modelos clínicos de base. Estos hallazgos respaldan la proteómica como la capa de omics individual más informativa para la predicción de trayectorias, y sugieren que proteínas como GDF15 pueden actuar como señales de alerta temprana que abarcan tanto la patogénesis de la ECM como la del cáncer.