La proteína MTR4 protege a las células de los vasos sanguíneos frente a la senescencia y disminuye con la edad
Un nuevo estudio publicado en Aging Cell muestra que la helicasa de RNA MTR4 protege a las células que recubren los vasos sanguíneos del daño en el DNA y de la senescencia, pero que sus niveles disminuyen con la edad.
Resumen
Las células que recubren los vasos sanguíneos se cuentan entre las que más rápido envejecen en el organismo y, cuando se vuelven senescentes, liberan compuestos inflamatorios directamente al torrente sanguíneo. Un grupo de investigadores, en un estudio publicado en Aging Cell, identificó una proteína llamada MTR4, una helicasa de RNA, que ayuda a mantener jóvenes estas células. Los niveles de MTR4 disminuyen en las células senescentes de vasos humanos y en ratones de mayor edad, incluidos el corazón, el hígado y la aorta. Al desactivar MTR4, las células tendieron hacia la senescencia, mientras que al aumentar sus niveles se revirtieron parcialmente las características senescentes. La proteína actúa estabilizando BUB3 y BUBR1, que protegen el DNA durante la división celular. En las células envejecidas, otra proteína, SYVN1, marca a MTR4 para que el proteasoma la destruya. Dado que eliminar las células senescentes de los vasos con senolíticos podría resultar contraproducente, reforzar la resiliencia celular podría ser una estrategia más suave. Se trata de una investigación preliminar, realizada en células y ratones, y todavía no existe ningún tratamiento para humanos.
Resumen detallado
Las células que recubren los vasos sanguíneos, llamadas células endoteliales vasculares, están en contacto constante con señales inflamatorias y con el estrés transportado por la sangre, lo que las convierte en algunas de las células que más rápido envejecen en el organismo. Cuando se vuelven senescentes, liberan directamente al torrente sanguíneo una mezcla de factores inflamatorios, el SASP. Las células endoteliales senescentes se han relacionado con la hipertensión, la diabetes y otras enfermedades cardiovasculares, lo que las convierte en una diana atractiva.
Eliminar estas células no es sencillo. Experimentos previos sugieren que eliminar las células endoteliales senescentes con senolíticos puede favorecer la fibrosis y acortar la esperanza de vida en ratones, y podría empeorar la hipertensión. Por ello, los investigadores se centraron en reforzar la resiliencia celular y eligieron MTR4, una ARN helicasa implicada en el mantenimiento del RNA y en el ciclo celular, en lugar de dianas más conocidas como Klotho o las sirtuinas.
La proteína MTR4 disminuyó de forma significativa en células endoteliales de vena de cordón umbilical humano que se habían vuelto senescentes por daño en el DNA, estrés oxidativo o replicación repetida. Las células quiescentes, no senescentes, no mostraron esa caída. En ratones, los animales de 20 meses tenían notablemente menos MTR4 que los de 3 meses en el corazón, el hígado y la aorta. El silenciamiento de MTR4 aumentó los marcadores de senescencia, incluidos la SA-β-gal y la expresión del SASP, mientras que su sobreexpresión en células con senescencia replicativa revirtió parcialmente estas características.
En cuanto al mecanismo, MTR4 se une físicamente a BUB3 y lo estabiliza, y este a su vez estabiliza BUBR1, una quinasa del punto de control del huso mitótico que protege el DNA durante la división. Un mutante de MTR4 incapaz de unirse a BUB3 no ofreció ningún beneficio. Curiosamente, el RNA de MTR4 aumentó en las células senescentes, pero la proteína se degradaba más rápido a través del sistema ubiquitina-proteasoma, impulsado por un aumento de SYVN1.
La implicación práctica es un posible nuevo enfoque terapéutico: evitar la degradación de MTR4, quizá actuando sobre SYVN1, podría preservar la función de las células vasculares sin matarlas. Sin embargo, se trata de un trabajo preclínico en células cultivadas y ratones, que utiliza células de cordón umbilical que pueden no reflejar los vasos de los adultos. No se conoce ningún fármaco ni suplemento que aumente MTR4 de forma segura, y no se han demostrado en humanos efectos sobre los resultados de la enfermedad vascular. Los lectores deben considerar esto como una pista mecanística, no como una intervención aplicable.
Hallazgos clave
- MTR4 protein declines in senescent human endothelial cells and in the heart, liver, and aorta of 20-month-old mice versus 3-month-old mice.
- Silencing MTR4 increased senescence markers and SASP expression; overexpressing it partially reversed senescence in replicatively senescent cells.
- MTR4 stabilizes BUB3 and BUBR1, a checkpoint kinase protecting DNA during cell division, to suppress senescence.
- SYVN1 drives ubiquitin-proteasome degradation of MTR4 in senescent cells, even though MTR4 RNA levels rise.
Metodología
Este es un resumen de investigación en formato de noticia, publicado por Lifespan.io, de un artículo revisado por pares en Aging Cell. La evidencia procede de células endoteliales de vena umbilical humana en cultivo y de ratones envejecidos, mediante silenciamiento génico, sobreexpresión y ensayos de interacción de proteínas. Lifespan.io es un medio de prestigio centrado en la longevidad, aunque el texto del artículo proporcionado está truncado.
Limitaciones del estudio
Los hallazgos son preclínicos, se basan en células derivadas del cordón umbilical y en tejido de ratón, y no muestran datos de resultados en humanos ni una terapia probada. El extracto del artículo se interrumpe antes de describir por completo los detalles de SYVN1, por lo que conviene consultar el artículo original de Aging Cell. Aún no se ha demostrado si aumentar MTR4 mejora la función vascular o la esperanza de vida in vivo.
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