Los componentes de mRNA y LNP generan señales inmunitarias distintas para una respuesta vacunal óptima

Comprender exactamente cómo las vacunas de mRNA generan una inmunidad potente y duradera ha sido una pregunta abierta desde su rápido desarrollo y despliegue contra el COVID-19. Si bien se sabía que las nanopartículas lipídicas poseen actividad adyuvante intrínseca, la contribución inmunológica del propio mRNA modificado con nucleósidos había sido ampliamente descartada, ya que los nucleósidos modificados como la pseudouridina se introdujeron precisamente para atenuar el reconocimiento inmunitario innato. Este estudio desmonta sistemáticamente esa suposición y asigna roles biológicos diferenciados a cada componente de la vacuna.

El equipo de investigación empleó una combinación de vacunas mRNA-LNP de diseño propio que codifican la hemaglutinina (HA) de la influenza o el RBD del SARS-CoV-2, así como la vacuna autorizada Moderna Spikevax, en modelos murinos con knockouts condicionales, líneas celulares reporteras, estudios de fotoactivación y ensayos de citocinas de alta sensibilidad. Descubrieron que el mRNA modificado con nucleósidos —incluso tras su purificación— aún desencadena una producción mensurable de interferón tipo I (IFN-α e IFN-β) que alcanza su pico alrededor de las 8 horas posteriores a la inyección en el ganglio linfático de drenaje, el suero y el sitio de inyección. Esta respuesta de IFN se produce a través de una vía dependiente de IRF3/IRF7, independiente de TLR7 o TLR4.

De manera crítica, bloquear la señalización del receptor de interferón 1 (IFNAR) —o eliminar genéticamente IFNAR específicamente en las células dendríticas— deterioró gravemente las respuestas de células Tfh y células B del centro germinal frente a Spikevax y al mRNA-LNP de HA, aunque no cuando los ratones fueron inmunizados con antígeno proteico mezclado con LNP vacías. Se comprobó que la señalización de IFN tipo I en las células dendríticas potencia la expresión de las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 y mejora la presentación antigénica a través del MHC II. El componente de mRNA también moduló la calidad funcional de las células Tfh y favoreció la generación de células plasmáticas de larga vida y células B de memoria.

En paralelo, se encontró que el componente LNP impulsa un programa transcripcional diferenciado en las células dendríticas que incluye la regulación al alza de CD25, el ligando coestimulador ICOSL y el receptor de oxiesterol Ebi2 —factores que controlan el posicionamiento de las células dendríticas en la frontera T-B del ganglio linfático y apoyan directamente el compromiso de las células Tfh—. Los experimentos de fotoactivación revelaron que la mayoría de las células dendríticas convencionales en el ganglio linfático de drenaje internalizaron eficientemente las LNP y tradujeron el mRNA in situ, mientras que solo una minoría había procesado el material vacunal en el sitio de inyección, lo que subraya el ganglio linfático como el principal sitio de instrucción inmunitaria.

Estos hallazgos establecen un modelo de doble adyuvante para las vacunas mRNA-LNP: el mRNA actúa como inductor de IFN tipo I que amplifica la función de las células dendríticas y la magnitud del centro germinal, mientras que las LNP modulan la localización de las células dendríticas y su fenotipo coestimulador para facilitar la diferenciación de las células Tfh. Ambos componentes cooperan pero son mecanísticamente separables, lo que abre vías para el rediseño racional de vacunas de mRNA con el fin de optimizar cada componente de forma independiente según distintos objetivos inmunitarios.