La fracción de grasa en RMN revela daño muscular oculto en la miopatía mitocondrial

Las miopatías mitocondriales se encuentran entre las enfermedades musculares hereditarias con mayor diversidad clínica, y abarcan desde una simple intolerancia al ejercicio hasta una debilidad progresiva grave, según si la variante causal se localiza en el DNA mitocondrial (mtDNA) o en genes nucleares como <i>POLG</i>, <i>TK2</i> o <i>TWNK</i>. Esta heterogeneidad ha dificultado enormemente el diseño de ensayos clínicos y el seguimiento objetivo de la progresión de la enfermedad. Los biomarcadores sanguíneos convencionales, como la creatina cinasa (CK), suelen ser normales o solo levemente elevados, e incluso el GDF-15 —un marcador de estrés mitocondrial utilizado con frecuencia creciente en esta enfermedad— no refleja de forma fiable el daño estructural muscular. Este estudio se planteó si la fracción grasa cuantitativa por RM podría cubrir ese vacío.

Investigadores del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid incluyeron a 49 adultos (edad media en el momento de la RM: 50,0 ± 12,3 años; edad media al inicio de los síntomas: 26,3 ± 15,1 años; duración mediana de la enfermedad: 23 años) con miopatía mitocondrial primaria (PMM) confirmada genéticamente. Los subgrupos genéticos comprendían grandes deleciones únicas del mtDNA (n=19), mutaciones puntuales del mtDNA (n=10), variantes en <i>POLG</i> (n=8), variantes en <i>TK2</i> (n=8) y variantes en <i>TWNK</i> (n=4). Los fenotipos clínicos se clasificaron en: intolerancia al ejercicio sin debilidad manifiesta (n=7), oftalmoplejía externa progresiva aislada (PEO; n=16), PEO-plus (n=16) y miopatía progresiva (n=8). Todos los participantes se sometieron a una RM estandarizada de miembros inferiores en un equipo de 1,5 Tesla, que incluyó secuencias convencionales potenciadas en T1 y una adquisición de fracción grasa 3D mDIXON-QUANT de 6 ecos. Los radiólogos trazaron regiones de interés manualmente en 15 músculos de la cintura pélvica y del muslo en tres niveles anatómicos, y se calculó una puntuación sumada de fracción grasa (FF sum) en todos los músculos.

Los músculos más afectados según la fracción grasa de densidad de protones (PDFF) mediana fueron el tensor de la fascia lata (31%), el glúteo mayor (30%), el sartorio (25%) y el grácil (20%), con un patrón predominantemente proximal y posterior coherente con la distribución miopática conocida en la PMM. La FF sum mostró una correlación fuerte e inversa con la puntuación de fuerza muscular del MRC (r = −0,567, p < 0,0001) y con la North Star Ambulatory Assessment (r = −0,731, p < 0,0001), una correlación positiva con el tiempo en la prueba de 100 metros (r = 0,629, p < 0,0001), y una correlación inversa con la distancia recorrida en 6 minutos (r = −0,311, p = 0,0476). Un hallazgo especialmente relevante fue la fuerte correlación inversa con la creatinina sérica (r = −0,715, p < 0,0001), que refleja que una mayor sustitución del músculo por tejido graso deja menos masa muscular funcional disponible para generar creatinina. En cambio, ni la CK ni el GDF-15 se correlacionaron de forma significativa con la FF sum, lo que sugiere que la PDFF captura una dimensión de la carga de enfermedad que los marcadores circulantes no detectan.

En cuanto a los genotipos, la deficiencia de <i>TK2</i> produjo la mayor sustitución grasa, con una afectación especialmente grave del glúteo mayor y el grácil (p < 0,001 frente a los demás genotipos). Entre los fenotipos, la miopatía progresiva presentó la mayor infiltración grasa global (p < 0,001 frente a los demás fenotipos), mientras que la intolerancia al ejercicio —considerada habitualmente un fenotipo leve— mostró una fracción grasa superior a la de la PEO aislada (p = 0,033), lo que indica una afectación estructural muscular subclínica que la exploración clínica por sí sola podría infraestimar. La puntuación visual semicuantitativa de Mercuri concordó bien con las clasificaciones según la PDFF, lo que valida el enfoque cuantitativo frente a un estándar de referencia consolidado.

Estos hallazgos tienen implicaciones directas para el diseño de ensayos en enfermedades mitocondriales. Dado que la deficiencia de <i>TK2</i> ya dispone de un tratamiento aprobado (la suplementación con desoxinucleósidos) y que varios fármacos en investigación se encuentran en desarrollo para otros subtipos de PMM, existe una necesidad urgente de un biomarcador de imagen sensible, reproducible y capaz de discriminar entre genotipos. La PDFF cumple muchos de estos requisitos: es independiente de los parámetros del escáner, altamente reproducible entre centros y capaz de detectar la sustitución grasa antes de que aparezca un deterioro funcional manifiesto. Los autores reconocen que este estudio transversal no permite establecer la sensibilidad al cambio longitudinal, y que se necesitan datos prospectivos de historia natural antes de que la PDFF pueda ser formalmente validada como criterio de valoración en ensayos clínicos.