El trasplante mitocondrial revierte el envejecimiento cardíaco al reparar el sistema defectuoso de limpieza celular

La enfermedad cardiovascular aumenta de forma pronunciada con la edad, y los tratamientos actuales solo frenan de manera modesta su progresión sin reparar el deterioro subyacente de las células del músculo cardíaco. Los cardiomiocitos dependen de mitocondrias sanas, y la mitofagia, la eliminación selectiva de mitocondrias dañadas, es un sistema central de control de calidad. Cuando ese sistema se detiene, se acumulan mitocondrias disfuncionales, disminuye la producción de energía y aumenta el estrés oxidativo. Los factores moleculares que causan este fallo en el corazón envejecido se han definido poco, y este estudio pone a prueba si reemplazar las mitocondrias puede corregirlo.

Los investigadores utilizaron ratones machos C57BL/6J (de 6 a 8 semanas de edad) en tres grupos: controles jóvenes, un grupo de envejecimiento cardíaco inducido por doxorrubicina y un grupo envejecido que recibió trasplante mitocondrial. La doxorrubicina se administró a 2.5 mg/kg cada 3 días durante seis dosis (15 mg/kg acumulados). Después, se inyectaron en la vena de la cola mitocondrias aisladas de células madre mesenquimales de médula ósea de ratón, a 0.5 mg/kg cada 2 días durante seis dosis (3 mg/kg acumulados). Los experimentos paralelos utilizaron cardiomiocitos HL-1 tratados con doxorrubicina 1.28 μM durante 12 horas y, después, con 7.5 μg/mL de mitocondrias durante 12 horas.

El modelo de envejecimiento reprodujo características clave del envejecimiento cardíaco. La ecocardiografía (n = 8 por grupo) mostró una reducción de la fracción de acortamiento y de la fracción de eyección, y un mayor volumen telesistólico, mientras que el volumen telediastólico no cambió. Los marcadores de senescencia SA-β-Gal, APOE y p16 estaban elevados tanto en el tejido cardíaco como en las células HL-1, y la secuenciación de RNA mostró un enriquecimiento de las vías relacionadas con el envejecimiento.

La mitofagia estaba atascada, no simplemente hiperactiva. La microscopía electrónica mostró más mitofagosomas en los corazones envejecidos, y tanto LC3B-II como p62 aumentaron, lo que indica una degradación deficiente. La cloroquina, un inhibidor lisosómico, aumentó la colocalización de LC3B con las mitocondrias en células jóvenes, pero no en células envejecidas, lo que indica que el paso de degradación ya estaba saturado. Las células envejecidas también mostraron mitocondrias fragmentadas y redondeadas, y un mayor nivel de superóxido mitocondrial (MitoSOX).

El trasplante de mitocondrias derivadas de células madre mejoró la función cardíaca, con recuperación de la fracción de acortamiento y de la fracción de eyección en comparación con los ratones envejecidos sin tratar. En cuanto al mecanismo, los autores informan de que HIF-3α, que suele considerarse un represor transcripcional, está anormalmente elevado en los cardiomiocitos senescentes y activa directamente un exceso de BNIP3, lo que causa la congestión. El trasplante mejoró el ATP intracelular, atenuó la sobreactivación de HIF-3α-BNIP3, restableció el flujo normal de mitofagia y revirtió las características de senescencia. Los trabajos de apoyo incluyeron ChIP, experimentos de sobreexpresión y siRNA, proteómica y conjuntos de datos de célula única de corazón humano.

Es importante tener en cuenta varias salvedades. La toxicidad de la doxorrubicina solo se aproxima al envejecimiento natural, se utilizaron únicamente ratones machos y el tamaño de los grupos fue pequeño en varios ensayos. La administración mediante inyecciones intravenosas repetidas, la durabilidad del beneficio y la seguridad en humanos no se han evaluado, por lo que se trata de una prueba de concepto mecanicista y no de una terapia lista para su uso.