El péptido mitocondrial MOTS-c protege los corazones de los recién nacidos frente a la toxicidad del oxígeno

El oxígeno suplementario es una intervención que salva vidas en recién nacidos prematuros y en estado crítico; sin embargo, la exposición prolongada a altas concentraciones de oxígeno genera especies reactivas de oxígeno (ROS) dañinas que pueden lesionar el corazón neonatal. A pesar de la importancia clínica de este problema, las estrategias cardioprotectoras eficaces siguen siendo escasas y los mecanismos moleculares que impulsan el daño cardíaco hiperóxico no se comprenden completamente.

Este estudio se centró en MOTS-c, un péptido de 16 aminoácidos codificado en el RNA ribosómico mitocondrial y previamente reconocido por sus propiedades antioxidantes y de regulación metabólica. Los investigadores expusieron ratones neonatos al 85% de oxígeno para modelar las condiciones hiperóxicas que se encuentran en los cuidados intensivos neonatales, y también sometieron la línea de cardiomiocitos de rata H9C2 a hiperoxia in vitro. Se midieron los niveles séricos de MOTS-c y se evaluaron la estructura y la función cardíacas mediante histología, PCR, western blotting, inmunohistoquímica e inmunofluorescencia.

Los hallazgos clave mostraron que la hiperoxia redujo significativamente el MOTS-c circulante, al tiempo que indujo hipertrofia cardíaca, fibrosis y deterioro funcional. La administración exógena de MOTS-c restableció la función cardíaca e invirtió el remodelado patológico. Desde el punto de vista mecanístico, la hiperoxia activó el eje KEAP1-PGAM5-AIFM1 para desencadenar la oxeiptosis, una forma diferenciada de muerte celular programada específica de ROS. Se descubrió que MOTS-c interactúa directamente con KEAP1, estabilizando su asociación con PGAM5 e impidiendo así que AIFM1 se traslade al núcleo para ejecutar la muerte celular. De manera determinante, la sobreexpresión de KEAP1 abolió los efectos protectores de MOTS-c, lo que confirma a KEAP1 como el objetivo molecular esencial.

Estos hallazgos son significativos porque identifican la oxeiptosis como un mecanismo de lesión cardíaca neonatal no reconocido hasta ahora, y posicionan a MOTS-c como un péptido terapéutico candidato. El estudio también aporta evidencia creciente de que los péptidos derivados de mitocondrias desempeñan un papel activo en la protección de órganos bajo estrés.

Entre las advertencias importantes se encuentran la naturaleza preclínica del trabajo, la dependencia de un modelo de roedor y de una línea celular en lugar de cardiomiocitos humanos primarios, y la ausencia de datos farmacocinéticos y de seguridad necesarios antes de la traducción clínica.