La disfunción mitocondrial podría ser el motor del sufrimiento crónico de los supervivientes de sepsis

El síndrome post-sepsis es una constelación de complicaciones a largo plazo cada vez más reconocida, aunque escasamente comprendida, que afecta a los supervivientes de infecciones graves. Entre sus manifestaciones se incluyen fatiga crónica, inmunosupresión, deterioro cognitivo, debilidad neuromuscular y alteraciones metabólicas que pueden persistir durante meses o años tras la resolución del cuadro agudo. A pesar de un reconocimiento clínico creciente, los mecanismos moleculares subyacentes han permanecido esquivos. Esta revisión de perspectiva de Gorecki y colaboradores sintetiza la evidencia acumulada para sostener que la disfunción mitocondrial persistente constituye un mecanismo unificador que conecta los diversos fenotipos del síndrome post-sepsis.

Durante la sepsis aguda, el estrés oxidativo y nitrosativo abrumador —impulsado por especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS), incluyendo superóxido, óxido nítrico y peroxinitrito— inflige un daño grave sobre los complejos respiratorios mitocondriales, las membranas y el DNA. Esto interrumpe la producción de ATP y desencadena la liberación de DAMPs mitocondriales, en particular DNA mitocondrial oxidado. Crucialmente, los autores proponen que en muchos supervivientes las mitocondrias dañadas no se eliminan por completo, sino que persisten en un estado senescente. Estas mitocondrias senescentes continúan liberando señales proinflamatorias que activan las vías TLR9, el inflamasoma NLRP3 y cGAS-STING, lo que perpetúa una inflamación crónica de bajo grado, autosostenida, y una disregulación inmunitaria.

La revisión relaciona además esta patología mitocondrial con las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs). Las NETs persistentes —compuestas por DNA, histonas y mieloperoxidasa— actúan como andamiajes estructurales que retienen plaquetas y monocitos, capturan microvesículas portadoras de factor tisular y amplifican la inmunotrombosis. El DNA mitocondrial liberado por estas NETs activa el TLR9 endosomal, coordinando las vías NF-κB, MAPK e IRF7 para producir citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α, IL-1β) e interferones de tipo I. Esto genera un bucle de retroalimentación positiva que conecta la lesión aguda dominada por TLR4 con un estado inflamatorio crónico impulsado por TLR9.

Para abordar esta patología, los autores introducen el concepto de «descarga mitocondrial» (*mitochondrial flush*): una estrategia terapéutica en dos fases. La primera fase implica la eliminación selectiva de mitocondrias disfuncionales y senescentes mediante mitofagia potenciada. La segunda fase estimula la biogénesis mitocondrial de novo, principalmente a través de la activación de PGC-1α (Coactivador 1-Alfa del Receptor Activado por Proliferadores de Peroxisomas Gamma). El componente regenerador cuenta con un respaldo preclínico relevante, mientras que la eliminación dirigida de mitocondrias senescentes sigue siendo un objetivo en fases más tempranas de investigación. Los autores proponen también una definición operativa del síndrome post-sepsis centrada en la disfunción mitocondrial persistente impulsada por estrés oxidativo continuo.

Es importante destacar que los autores reconocen que este marco explicativo es en gran medida mecanicista e hipotético en el nivel clínico humano. Los desafíos incluyen determinar el momento terapéutico óptimo tras la sepsis, identificar qué pacientes conservan una capacidad regenerativa celular suficiente, y traducir los hallazgos preclínicos sobre mitofagia y PGC-1α en intervenciones clínicas viables. Se señala igualmente la superposición con el síndrome relacionado PICS (Síndrome de Inflamación Persistente, Inmunosupresión y Catabolismo), y los límites fisiopatológicos entre estas entidades permanecen sin esclarecer.