La metformina podría restablecer la sensibilidad a los inhibidores de PARP en el cáncer de próstata con deficiencia de PTEN al normalizar los niveles de NADP+

El cáncer de próstata es una de las principales causas de enfermedad oncológica en los hombres, y los inhibidores de PARP (PARPi), como el olaparib, benefician solo a una minoría de los pacientes resistentes a la castración, principalmente a aquellos con mutaciones en BRCA1/2 o en genes relacionados con la reparación del ADN. Alrededor de la mitad de los casos metastásicos resistentes a la castración pierden el supresor tumoral PTEN. Desde el punto de vista biológico, esto debería hacerlos vulnerables a los PARPi; sin embargo, los ensayos clínicos con PARPi en monoterapia no han mejorado la supervivencia en este grupo. Este estudio se pregunta por qué y si un fármaco económico y de uso generalizado puede corregirlo.

Los investigadores analizaron primero una cohorte retrospectiva de 461 hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y defectos confirmados en genes de reparación del daño en el ADN. Todos recibieron olaparib en cuatro centros terciarios chinos entre 2017 y 2024. El criterio de valoración principal fue la respuesta PSA50 (una caída del PSA de al menos el 50 %); los criterios secundarios fueron la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG). Después realizaron experimentos celulares en líneas con deficiencia de PTEN (PC3, LNCaP) y con PTEN positivo (DU145, 22Rv1), mediante ensayos de viabilidad, formación de colonias, cometa (daño en el ADN), apoptosis y esferoides 3D. También midieron NAD+/NADP+, especies reactivas de oxígeno (ROS), pH intracelular y actividad de NHE1, realizaron RNA-seq en células con silenciamiento de PTEN y diseñaron estudios de xenoinjertos en ratón con el PARPi mefuparib y metformina.

En la cohorte, el 63,6 % de los pacientes alcanzó una respuesta PSA50. Los pacientes con mutación de PTEN que además tomaban metformina tuvieron una tasa de respuesta del 97,8 % (44/45), frente al 60,6 % en los controles. La metformina no modificó la respuesta en los pacientes con PTEN de tipo salvaje (57,1 % frente a 61,2 %). En los 279 pacientes con seguimiento de supervivencia, el grupo con mutación de PTEN y metformina tuvo una SLP más larga (12,9 frente a 9,5 meses) y una SG más larga (26,9 frente a 24,2 meses). Los modelos multivariantes identificaron esta combinación como un predictor favorable independiente. En el laboratorio, las células PC3 con deficiencia de PTEN se volvieron unas tres veces menos sensibles a los PARPi en medio rico en lactato o ácido (pH 6,5), con menos daño en el ADN y menos apoptosis. Las células con PTEN positivo no se vieron afectadas. La metformina por sí sola no tuvo efecto en condiciones normales, pero eliminó la resistencia en condiciones ácidas y ricas en lactato únicamente en las células con deficiencia de PTEN.

El resumen describe el mecanismo propuesto; el texto completo suministrado se interrumpe antes de estos resultados. En las células con deficiencia de PTEN, el lactato activa el eje NHE1/PKC/NOX1 y mantiene elevado el NADP+. El NADP+ compite con los PARPi en la formación de complejos PARPi-PARP-ADN, lo que provoca resistencia. La metformina eleva aún más el NADP+, lo que, según los autores, altera la estructura de PARP mediante un efecto alostérico y restablece la eficacia del fármaco. El equipo también construyó y validó modelos de aprendizaje automático (11 algoritmos, 11 predictores, interpretación con SHAP) para predecir la respuesta PSA50, desplegados como una herramienta web en Streamlit.

Si se confirma, esto sugiere que la metformina podría ser una forma de bajo costo de ampliar el uso de los PARPi en el cáncer de próstata con deficiencia de PTEN. Hay varias salvedades. Los datos son retrospectivos, el grupo con PTEN mutado y metformina es pequeño y el trabajo se basa sobre todo en líneas celulares. El texto suministrado también presenta incoherencias internas en el tamaño de los grupos y en la redacción estadística, y los resultados mecanísticos, animales y de aprendizaje automático no pudieron verificarse en detalle a partir del texto disponible.