El estrés mental reduce el FGF21 en personas sanas, pero lo dispara en quienes padecen enfermedades mitocondriales

FGF21 es una hormona metabólica conocida principalmente como biomarcador del ayuno y de los defectos en la fosforilación oxidativa mitocondrial (OxPhos). El FGF21 circulante se encuentra crónicamente elevado en la enfermedad mitocondrial (MitoD) y en modelos animales de estrés crónico, pero se desconocía si el estrés psicosocial agudo —sin esfuerzo físico— regula de forma aguda el FGF21 en humanos. Este estudio aborda ese vacío mediante un diseño experimental rigurosamente controlado.

El estudio MiSBIE (Mitochondrial Stress, Brain Imaging and Epigenetics) incluyó a 70 controles sanos y 40 pacientes con MitoD (15 con deleciones a gran escala del ADN mitocondrial; 25 con la variante m.3243A>G, incluidos 5 con MELAS). Todos los participantes se sometieron a una versión modificada del Test de Estrés Social de Trier (TSST) —una tarea de discurso público de 5 minutos— alrededor de la 1 PM tras un almuerzo estándar. El FGF21 en suero se midió en 8 momentos que abarcaron desde −5 hasta +120 minutos respecto al inicio del estresor, junto con cortisol, cortisona, DHEA, testosterona, norepinefrina, epinefrina, dopamina y serotonina.

El hallazgo clave es una llamativa respuesta bidireccional del FGF21 ante el estrés psicosocial agudo. En los controles sanos, el FGF21 descendió una media del 20% (Δ −13 pg/mL, tamaño del efecto g=0,75) en los primeros 20 minutos, recuperándose a los 90 minutos. En los pacientes con MitoD, el FGF21 aumentó un 32% (Δ +181 pg/mL, g=1,17), alcanzando su pico a los 90 minutos. Esta divergencia fue consistente en todos los subgrupos de MitoD y estuvo moderada por el estado de OxPhos en modelos de efectos mixtos. Es importante destacar que el FGF21 en el pico de estrés se correlacionó más estrechamente con la gravedad clínica de la enfermedad (|rs|=0,66–0,71) que el FGF21 en ayunas, lo que sugiere que los cambios de FGF21 inducidos por el estrés aportan información clínicamente relevante más allá de las mediciones basales.

Los patrones de co-activación neuroendocrina distinguieron aún más a los grupos. Los controles mostraron correlaciones débiles o negativas entre el FGF21 y el cortisol/cortisona, mientras que los pacientes con MitoD presentaron correlaciones positivas de moderadas a fuertes. La dopamina y la serotonina se correlacionaron negativamente con el FGF21 en MitoD, pero no en los controles. Cabe destacar que el 30% de los controles sanos mostró una reactividad positiva del FGF21 similar al patrón de MitoD; estos individuos presentaban mayores respuestas de cortisol, menor testosterona y mayor porcentaje de grasa corporal, lo que sugiere que los factores de riesgo metabólico modulan la respuesta del FGF21 al estrés incluso en personas sanas.

La carga psicosocial crónica también se asoció con niveles más altos de FGF21, especialmente en pacientes con MitoD. La soledad, el estrés laboral y la baja satisfacción de pareja se correlacionaron positivamente con el FGF21, mientras que el dominio del entorno y el apoyo social se correlacionaron negativamente. Estos hallazgos fueron validados en 51.818 participantes del UK Biobank: la separación o el divorcio (P=4,3×10⁻⁷), las dificultades económicas (P=6,5×10⁻¹¹) y el bajo nivel de participación social y en actividades de ocio (P=2,7×10⁻¹³) predijeron de forma independiente los niveles de FGF21 tras ajustar por edad, sexo e IMC. Los autores proponen que las mitocondrias sanas amortiguan el coste metabólico del estrés (permitiendo la supresión del FGF21), mientras que una OxPhos deteriorada requiere una regulación compensatoria al alza del FGF21 para satisfacer las demandas energéticas, lo que reencuadra al FGF21 como una señal psicometabólica y una hormona del estrés mental regulada por la salud mitocondrial.