Manejo de los efectos secundarios de los inhibidores de PI3K, AKT y mTOR para que las pacientes con cáncer de mama puedan continuar el tratamiento
Una nueva revisión publicada en ESMO Open explica cómo anticipar y tratar la hiperglucemia, el exantema, la estomatitis y la diarrea causados por cuatro fármacos aprobados para el cáncer de mama.
Resumen
Cuatro fármacos dirigidos que bloquean la vía de crecimiento PI3K/AKT/mTOR ya están aprobados para el cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y HER2 negativo: everolimus, alpelisib, capivasertib e inavolisib. Son eficaces, pero con frecuencia causan hiperglucemia (niveles altos de azúcar en la sangre), erupciones cutáneas, llagas en la boca y diarrea, y estos efectos secundarios pueden obligar a los pacientes a reducir la dosis o a suspender el tratamiento. Esta revisión, elaborada por oncólogos destacados, reúne los datos de seguridad de los ensayos pivotales de fase III y explica por qué cada fármaco provoca cada uno de estos problemas. También ofrece consejos prácticos sobre las pruebas, la preparación y el seguimiento de los pacientes. Los autores sostienen que un buen manejo de los efectos secundarios permite a los pacientes mantener dosis más altas durante más tiempo, lo que podría mejorar los resultados. Asimismo, advierten de que las cifras de seguridad de distintos ensayos son difíciles de comparar porque cada uno clasificó los efectos secundarios de forma distinta.
Resumen detallado
<p>La vía PI3K/AKT/mTOR controla el crecimiento, la supervivencia y el metabolismo celulares, y su desregulación favorece el desarrollo del cáncer, la resistencia al tratamiento y la progresión. Aproximadamente entre el 35 % y el 40 % de los cánceres de mama con receptores hormonales (HR) positivos presentan mutaciones activadoras de <em>PIK3CA</em>, un grupo con mal pronóstico. Los primeros fármacos, como buparlisib y taselisib, provocaron altas tasas de interrupción del tratamiento por efectos secundarios. Ahora hay agentes más selectivos y aprobados, por lo que los médicos necesitan saber cómo manejar sus toxicidades.</p>
<p>Esta revisión de ESMO Open, de Jhaveri y colaboradores, resume los datos de seguridad de los ensayos de fase III de cuatro fármacos aprobados: everolimus (BOLERO-2, con exemestano), alpelisib (SOLAR-1, con fulvestrant), capivasertib (CAPItello-291, con fulvestrant) e inavolisib (INAVO120, con palbociclib y fulvestrant). Los autores se centran en la hiperglucemia, la erupción cutánea, la estomatitis y la diarrea, y abordan su incidencia, gravedad, modificaciones de dosis y tiempo hasta la aparición. También ofrecen orientación para preparar y monitorizar a los pacientes.</p>
<p>La revisión explica por qué ocurren estos problemas. Es probable que la hiperglucemia surja porque la inhibición de AKT bloquea la translocación de GLUT4, lo que reduce la captación de glucosa en el músculo y el tejido adiposo y aumenta la glucogenólisis y la gluconeogénesis. Los pacientes con prediabetes no diagnosticada o con reserva limitada de células beta son los más vulnerables. La insulina corregiría la glucosa, pero podría atenuar el efecto de los fármacos sobre el tumor. La erupción cutánea se atribuye a una alteración del crecimiento y la diferenciación de los queratinocitos. La estomatitis refleja la apoptosis de las células epiteliales junto con señales inflamatorias. La diarrea refleja una alteración de la homeostasis intestinal, una menor función de los enterocitos y una inmunidad de la mucosa alterada.</p>
<p>Los autores subrayan que las comparaciones entre ensayos son arriesgadas. BOLERO-2 (CTCAE v3) y SOLAR-1 (v4) clasificaron la hiperglucemia según la glucemia en ayunas. CAPItello-291 e INAVO120 usaron la v5, que la clasifica según la intervención. Ahora el grado 3 requiere hospitalización o tratamiento intravenoso, y los eventos controlados con metformina oral o inhibidores de SGLT2 cuentan como grado 1-2. Esto produce menos eventos de grado alto sin que ello signifique necesariamente que el fármaco sea más seguro. Además, los ensayos diferían en los criterios de exclusión por HbA1c y glucemia en ayunas, y en cómo se agruparon los términos de eventos adversos. Aún no se dispone de datos de seguridad a largo plazo de INAVO120, por lo que los autores citan el estudio de fase I/Ib GO39374 (HbA1c inferior al 7 %) para los pacientes tratados durante más de un año.</p>
<p>Las pruebas de biomarcadores sustentan el uso adecuado. Inavolisib está aprobado en EE. UU. y la UE para la enfermedad con mutación de <em>PIK3CA</em>, incluida la recurrencia durante o después del tratamiento endocrino adyuvante, y mostró un beneficio significativo en la supervivencia global en el análisis final. Capivasertib abarca alteraciones de <em>PIK3CA</em>, <em>AKT1</em> o <em>PTEN</em>. Las mutaciones de <em>PIK3CA</em> son truncales y detectables en tejido o plasma. La prueba de <em>PTEN</em> es más fiable en tejido, y la inmunohistoquímica puede inducir a error. Everolimus se aprobó sin requisito de biomarcador. Los autores piden realizar las pruebas antes para orientar las decisiones de primera línea.</p>
<p>El mensaje central es que preparar, monitorizar y manejar las toxicidades de forma proactiva puede ayudar a los pacientes a tolerar una mayor intensidad de dosis, lo que podría traducirse en mejores resultados. Se trata de una revisión narrativa, por lo que ofrece orientación de expertos en lugar de datos nuevos de ensayos, y depende de ensayos que no son directamente comparables.</p>
Hallazgos clave
- About 35%-40% of HR-positive breast cancers carry activating PIK3CA mutations, which are linked to poor prognosis
- Four PI3K/AKT/mTOR drugs are approved: everolimus (BOLERO-2), alpelisib (SOLAR-1), capivasertib (CAPItello-291) and inavolisib (INAVO120)
- Hyperglycemia, rash, stomatitis and diarrhea are the common class toxicities across these agents
- Hyperglycemia arises from blocked AKT-mediated GLUT4 translocation, increased glycogenolysis and gluconeogenesis, and insulin resistance
- CTCAE v5 (CAPItello-291, INAVO120) assigns grade 3 only with hospitalization or IV therapy, so it yields fewer high-grade events than v3/v4 fasting-glucose grading
- Inavolisib plus palbociclib and fulvestrant showed a significant overall survival benefit at final analysis
- PIK3CA mutations are truncal and testable in tissue or plasma, while PTEN alterations are more reliably assessed in tissue
Metodología
Se trata de una revisión narrativa realizada por un grupo internacional de oncólogos especializados en cáncer de mama y dermatólogos. Sintetiza los datos de eventos adversos de ensayos aleatorizados de fase III con everolimus, alpelisib, capivasertib e inavolisib, complementados con los datos de fase I/Ib GO39374 para inavolisib. Los autores comparan la incidencia, la gravedad, las modificaciones de dosis y el tiempo hasta la aparición, pero no realizan un metaanálisis formal. Señalan diferencias entre ensayos en las versiones de CTCAE, en los criterios de elegibilidad según HbA1c y glucemia en ayunas, y en la agrupación de los términos de eventos adversos.
Limitaciones del estudio
Las comparaciones entre ensayos no son fiables debido a las diferencias en los diseños, las poblaciones, las versiones de los CTCAE y los métodos de notificación. Aún no se dispone de datos de seguridad a largo plazo del ensayo INAVO120, y faltan datos prospectivos aleatorizados sobre everolimus después de los inhibidores de CDK4/6. Al tratarse de una revisión narrativa, sus recomendaciones de manejo reflejan la opinión de expertos y no evidencia controlada, y el texto proporcionado no incluía las declaraciones de conflictos de intereses de los autores.
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