La proteína Trem2 de los macrófagos protege los vasos sanguíneos envejecidos a través de una vía metabólica de IL-13

El envejecimiento vascular impulsa la rigidez arterial, el remodelado y, en última instancia, la enfermedad cardiovascular; sin embargo, los mecanismos celulares y moleculares siguen siendo incompletamente comprendidos. Los macrófagos residentes en las paredes vasculares experimentan senescencia con la edad y pueden promover o limitar la patología vascular en función de su estado de activación y del contexto de señalización. Este estudio investigó el papel del receptor mieloide Trem2 en este proceso mediante modelos murinos de envejecimiento y biología celular mecanicista.

La secuenciación de RNA del tejido aórtico de ratones de tipo silvestre de 24 meses frente a los de 2 meses identificó a Trem2 como uno de los genes más sobreexpresados en los vasos envejecidos, con una expresión confinada a los macrófagos según qPCR en células separadas por citometría de flujo. La inmunohistoquímica confirmó niveles elevados de la proteína Trem2 en secciones aórticas de animales viejos, y un modelo de remodelado vascular inducido por angiotensina II mostró asimismo un incremento de Trem2, lo que sugiere que el receptor responde al estrés vascular de forma generalizada.

Para evaluar la relevancia funcional, el equipo generó ratones con deleción específica de Trem2 en macrófagos (T2-cKO) y los envejeció hasta los 24 meses. Los ratones T2-cKO presentaron una velocidad de onda de pulso (PWV) notablemente elevada, lo que indica una mayor rigidez arterial. Los ensayos ex vivo con anillos aórticos revelaron una contracción deteriorada inducida por fenilefrina y una relajación atenuada tanto ante estímulos dependientes del endotelio (acetilcolina) como independientes del mismo (nitroprusiato de sodio). Histológicamente, las aortas de los ratones T2-cKO mostraron capas mediales más gruesas, depósito excesivo de colágeno, fibras de elastina fragmentadas y MMP9 elevada. Los marcadores contráctiles α-SMA y SM22α estaban disminuidos, mientras que los marcadores sintéticos/de remodelado (Colágeno I, Colágeno III, MMP-2) estaban sobreexpresados, lo que indica un cambio fenotípico de las células de músculo liso vascular (VSMC) hacia un estado profibrótico. El perfil transcriptómico y los ensayos funcionales mostraron además una inflamación vascular y un estrés oxidativo amplificados en las aortas T2-cKO.

En cuanto al mecanismo, el hallazgo más novedoso del estudio fue que la IL-13, secretada por los macrófagos senescentes, actúa como ligando directo de Trem2, un receptor no clásico para esta citocina. La unión IL-13/Trem2 activó la cinasa Syk, que fosforilió y activó al factor de transcripción Sp1 para sobreregular SLC25A51, un transportador mitocondrial de NAD⁺. La mayor disponibilidad de NAD⁺ en las mitocondrias reprogramó el metabolismo de los macrófagos hacia una mayor producción de alfa-cetoglutarato (α-KG). El α-KG secretado actuó entonces de forma paracrina sobre las VSMC para mantener su fenotipo contráctil y limitar el remodelado patológico. De forma determinante, la suplementación in vivo con α-KG en ratones T2-cKO envejecidos rescató la rigidez arterial, la reactividad vascular y los marcadores histológicos de envejecimiento, validando la importancia funcional de esta vía.

Estos hallazgos posicionan el eje IL-13/Trem2/α-KG como un mecanismo endógeno de protección vascular que se debilita cuando se pierde Trem2. El trabajo plantea la posibilidad de que potenciar la actividad de Trem2 o administrar α-KG pudiera representar estrategias terapéuticas para la enfermedad vascular relacionada con la edad. No obstante, el estudio se realizó exclusivamente en ratones macho, y la traslación a la biología vascular humana requiere validación.