La hormona hepática FGF21 guía el hambre de proteínas tras el ayuno, no el ayuno en sí

Fasting triggers a well-orchestrated metabolic program that shifts the body from burning glucose to mobilizing fatty acids and generating ketone bodies. The liver plays a central coordinating role, and among the most strongly induced hepatic genes during fasting is Fgf21, which encodes the hepatokine FGF21. For nearly two decades, FGF21 has been considered a master regulator of the starvation response, with pharmacological studies showing it promotes ketogenesis, fatty acid oxidation, and glucose homeostasis. However, most prior evidence came from whole-body FGF21 knockout models or supraphysiological overexpression studies, leaving the specific role of hepatocyte-derived FGF21 under normal fasting conditions poorly understood.

El ayuno activa un programa metabólico bien orquestado que desplaza al organismo desde la combustión de glucosa hacia la movilización de ácidos grasos y la generación de cuerpos cetónicos. El hígado desempeña un papel coordinador central, y entre los genes hepáticos más fuertemente inducidos durante el ayuno se encuentra Fgf21, que codifica la hepatocina FGF21. Durante casi dos décadas, FGF21 ha sido considerado un regulador maestro de la respuesta al ayuno prolongado, con estudios farmacológicos que demuestran que promueve la cetogénesis, la oxidación de ácidos grasos y la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, la mayor parte de la evidencia previa provino de modelos de knockout de FGF21 en todo el organismo o de estudios de sobreexpresión suprafisiológica, lo que dejó escasamente comprendido el papel específico del FGF21 derivado de hepatocitos en condiciones normales de ayuno.

Para abordar esta brecha, los autores generaron ratones con deleción específica de Fgf21 en hepatocitos y los sometieron a protocolos de ayuno controlados. Realizaron perfiles transcriptómicos y metabolómicos exhaustivos en hígado, tejido adiposo blanco (WAT) y tejido adiposo pardo (BAT), junto con mediciones de parámetros metabólicos clave, incluidos la glucosa en sangre, los cuerpos cetónicos circulantes y los marcadores de lipólisis del tejido adiposo.

El hallazgo central fue llamativo por su carácter negativo: la pérdida de FGF21 en hepatocitos tuvo un impacto mínimo sobre cualquier adaptación metabólica clásica al ayuno. La hipoglucemia inducida por el ayuno, la producción de cuerpos cetónicos, la lipólisis del tejido adiposo y la reprogramación esperada de la expresión génica hepática —incluidas las respuestas transcripcionales mediadas por PPARα— se conservaron en ratones con knockout de Fgf21 específico del hígado. El transcriptoma y el metaboloma inducidos por el ayuno en el hígado, el WAT y el BAT fueron en gran medida indistinguibles entre los animales knockout y los controles. Esto argumenta sólidamente que el FGF21 de los hepatocitos es prescindible para las respuestas metabólicas centrales a la privación de alimento.

En contraste, cuando los animales tuvieron acceso a dietas con macronutrientes separados tras un ayuno, los ratones con knockout de Fgf21 específico del hígado mostraron una preferencia drásticamente reducida por los alimentos ricos en proteínas en comparación con los controles. Esto revela que el FGF21 de origen hepático funciona como una señal endocrina post-ayuno que promueve el apetito por proteínas —un papel conceptualmente distinto de su supuesta función durante el ayuno en sí. El hallazgo se alinea con los roles conocidos de FGF21 en la preferencia por macronutrientes en otros contextos dietéticos, incluida la restricción proteica, pero ahora sitúa esta función específicamente en la ventana de realimentación que sigue al agotamiento energético.

Estos resultados reencuadran fundamentalmente la biología del FGF21 en los hepatocitos. En lugar de actuar como una hormona del ayuno que coordina la respuesta metabólica a la ausencia de alimento, el FGF21 derivado del hígado parece actuar como una señal de selección de nutrientes una vez que el ayuno concluye —orientando al organismo hacia las proteínas para reponer la masa magra y apoyar la recuperación. Esta distinción tiene implicaciones importantes para el abordaje terapéutico de FGF21 en las enfermedades metabólicas, dado que los análogos farmacológicos se encuentran en desarrollo clínico para afecciones como la NASH y la obesidad.