El litio muestra prometedores resultados como terapia modificadora de la enfermedad en el Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) afecta a más de 6 millones de personas en todo el mundo, con proyecciones que apuntan a 12 millones para 2050. A pesar de décadas de investigación, ninguna terapia aprobada detiene la neurodegeneración subyacente —la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y la formación de agregados de α-sinucleína—. Esta realidad hace urgente la búsqueda de tratamientos modificadores de la enfermedad. El litio, un estabilizador del estado de ánimo aprobado para el trastorno bipolar desde 1970, ha surgido como un prometedor candidato para la reposición farmacológica gracias a sus mecanismos neuroprotectores pleiotrópicos que abordan simultáneamente múltiples facetas de la fisiopatología de la EP.

La revisión detalla seis mecanismos clave mediante los cuales el litio podría modificar la progresión de la EP. En primer lugar, el litio inhibe directamente la GSK-3β al competir con el magnesio en los sitios de unión al ATP, lo que reduce la hiperfosforilación patológica de tau y la α-sinucleína y frena la fibrilización. En segundo lugar, al inhibir la inositol monofosfatasa, el litio desencadena una autofagia independiente de mTOR, promoviendo la depuración lisosomal de proteínas mal plegadas y mitocondrias dañadas. En tercer lugar, el litio atenúa la activación microglial y suprime las citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) a través de las vías dependientes de NF-κB y GSK-3β, reduciendo el daño neuroinflamatorio. En cuarto lugar, el litio activa la vía antioxidante NRF2–ARE, regulando al alza la hemo oxigenasa-1 y la superóxido dismutasa para contrarrestar las ROS generadas por el deterioro del complejo I mitocondrial. En quinto lugar, el litio amortigua la señalización glutamatérgica excitotóxica al reducir la entrada de calcio mediada por receptores NMDA y potenciar la captación de glutamato. En sexto lugar, en modelos crónicos de ratones tratados con MPTP, el litio aumenta la metilación del promotor de SNCA, suprimiendo epigenéticamente la expresión del gen de la α-sinucleína y correlacionándose con una menor pérdida de neuronas dopaminérgicas.

La evidencia preclínica es extensa pero heterogénea. Los regímenes de dosificación varían desde exposiciones agudas a dosis altas (2–4 mEq/kg) hasta regímenes crónicos de dosis bajas que se aproximan a los niveles séricos humanos de 0,2–0,6 mmol/L. La neuroprotección es generalmente mayor cuando el litio se administra antes de la exposición a la toxina que después del inicio de los síntomas, lo que plantea interrogantes sobre si la utilidad del fármaco podría ser principalmente preventiva. Cabe destacar que al menos un estudio (Yong et al.) no encontró neuroprotección dopaminérgica en el modelo de rata con 6-OHDA a pesar de confirmar la inhibición de GSK-3β, lo que subraya la inconsistencia entre modelos y la necesidad de protocolos estandarizados.

En el ámbito clínico, un estudio de biomarcadores de 2025 encontró que los pacientes con EP que alcanzaron niveles séricos de litio de 0,21–0,56 mmol/L mostraron una reducción mediana del 12,8% en la cadena ligera de neurofilamentos sérica (NfL), un marcador de degeneración axonal (p = 0,0001). El litio a dosis bajas también redujo las discinesias inducidas por L-Dopa entre un 40–50% en ratones con lesión por MPTP a través de la inhibición de la calpaina-1. Estos hallazgos llevaron al programa International Linked Clinical Trials a iniciar un ensayo de Fase 1b (NCT06099886) que evalúa el litio aspartato en 35 pacientes con EP en estadio temprano. Se están explorando formulaciones alternativas —litio orotato y litio aspartato— para potenciar la distribución al SNC con menores exposiciones sistémicas.

Persisten advertencias importantes. El litio a dosis más altas (0,8–1,2 mmol/L) conlleva riesgos de neurotoxicidad cerebelosa y parkinsonismo inducido por fármacos, y un estudio de cohorte retrospectivo de 1.749 usuarios de litio de edad avanzada encontró un incremento del 87% en la incidencia de prescripciones de fármacos dopaminérgicos (HR 1,87), lo que sugiere un posible error diagnóstico al confundir el temblor inducido por litio con EP. El NfL no ha sido validado como criterio de valoración regulatorio para la EP. Las tasas de abandono del 33% en los brazos de dosis intermedias de los ensayos amenazan la generalizabilidad de los resultados. Datos sólidos de fase 3, evaluaciones de seguridad a largo plazo, protocolos de dosificación estandarizados e identificación de los subgrupos de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse son todos aspectos críticamente necesarios antes de que el litio pueda recomendarse como terapia modificadora de la enfermedad para la EP.