El compuesto del regaliz glicirricina revierte la pérdida de memoria del Alzheimer en ratones envejecidos

La enfermedad de Alzheimer (EA) afecta a decenas de millones de personas en todo el mundo, pero los tratamientos modificadores de la enfermedad siguen siendo limitados. La neuroinflamación impulsada por la activación microglial es reconocida cada vez más como un mecanismo patológico central, lo que convierte a las estrategias antiinflamatorias en dianas terapéuticas atractivas. La glicirricina (GL), derivada de la raíz de regaliz y ampliamente utilizada en la medicina tradicional china, tiene propiedades antiinflamatorias conocidas, pero su impacto directo sobre la patología de la EA no había sido estudiado de forma sistemática.

Este estudio utilizó ratones SAMP8 (P8), una cepa que desarrolla espontáneamente un envejecimiento acelerado y exhibe características propias de la EA esporádica de inicio tardío, incluidos déficits de memoria, acumulación de amiloide-β e hiperfosforilación de tau —más representativa desde el punto de vista clínico que los modelos transgénicos de EA familiar—. Ratones P8 de 40 semanas de edad recibieron 18β-GL, 18α-GL o solución salina durante 12 semanas, con ratones SAMR1 (R1) de edad equivalente como controles sanos (n=6 por grupo). La función cognitiva se evaluó mediante la prueba de evitación pasiva de paso. Los biomarcadores plasmáticos (α-Klotho, IGF-1, 2′,3′-cGAMP, HMGB1, IL-6, TNF-α) se cuantificaron por ELISA, y el tejido hipocampal se analizó mediante inmunohistoquímica para Iba1 (microglía), amiloide-β y tau fosforilada.

Los ratones P8 no tratados mostraron deterioro en la retención de memoria, niveles plasmáticos de α-Klotho e IGF-1 significativamente reducidos, y marcadores inflamatorios marcadamente elevados en comparación con los controles R1. Ambas formas de GL restauraron significativamente el rendimiento mnésico en los ratones P8, con 18α-GL produciendo mayores mejoras en la latencia que 18β-GL. La administración de GL elevó los niveles de α-Klotho e IGF-1 hacia los valores propios de los ratones R1 sanos, al tiempo que redujo sustancialmente 2′,3′-cGAMP y HMGB1 —mediadores clave de la vía inmunitaria innata cGAS-STING implicada en la neurodegeneración—. Las citocinas proinflamatorias IL-6 y TNF-α también disminuyeron de forma significativa, mostrando 18α-GL una eficacia nuevamente superior. La inmunohistoquímica hipocampal reveló que la GL suprimió la activación microglial (Iba1), redujo el depósito de placas de amiloide-β y disminuyó la acumulación de tau fosforilada —características patológicas centrales de la EA—.

El panorama mecanístico que emerge apunta a que la GL inhibe el eje inflamatorio HMGB1-cGAS-STING, con lo que amortigua la activación microglial y la producción de citocinas corriente abajo, lo que a su vez reduce el entorno neurotóxico que promueve la patología de Aβ y tau. La ventaja del estereoisómero 18α-GL es coherente con informes previos que documentan una mayor potencia antiinflamatoria del ácido 18α-glicirretínico en comparación con su homólogo 18β.

Estos hallazgos posicionan a la GL, en particular la 18α-GL, como un agente prometedor de múltiples dianas para la EA esporádica relacionada con la edad. Las advertencias incluyen el pequeño tamaño muestral (n=6), cohortes exclusivamente masculinas y la brecha traslacional entre los modelos murinos y la enfermedad humana. La farmacocinética en humanos y los regímenes de dosificación óptimos también deben establecerse antes de su aplicación clínica.