La pérdida de lamina A/C silencia el metabolismo de la grasa y alimenta la inflamación en una lipodistrofia poco frecuente

El tejido adiposo es un órgano metabólico y endocrino esencial, y su pérdida es perjudicial. En los síndromes de lipodistrofia, la pérdida de capacidad para almacenar lípidos de forma segura conduce a resistencia a la insulina, hígado graso y riesgo cardiovascular. La lipodistrofia parcial familiar de tipo 2 (FPLD2, enfermedad de Dunnigan) es la forma más común. Está causada por variantes de sentido erróneo en *LMNA*, que codifica las láminas nucleares A/C, y produce una pérdida selectiva de grasa subcutánea en las extremidades y el tronco, con redistribución de la grasa hacia la cara, el cuello y, en ocasiones, las vísceras. Por qué se pierden los adipocitos sigue siendo poco comprendido, en parte porque el tejido humano es escaso y los modelos de ratón anteriores dependían de la sobreexpresión o del promotor aP2, que también es activo en los macrófagos.

El equipo incluyó a 8 familias con variantes de *LMNA* confirmadas (5 variantes patogénicas distintas mediante secuenciación del genoma completo) en el estudio LEAD-ABC. Los 16 participantes se agruparon en controles (C), portadores con enfermedad en desarrollo (A) y pacientes con FPLD2 manifiesta (B). Se les realizaron estudios de imagen de la composición corporal, pruebas metabólicas y biopsias de grasa subcutánea del abdomen (un depósito atrófico) y de la parte superior del cuello dorsocervical (un depósito en expansión), lo que permite comparar dentro de una misma persona. Las muestras se examinaron mediante histología y secuenciación de ARN en bloque y de núcleo único. Los autores también crearon un ratón con deleción de *Lmna* específica de adipocitos e inducible por tamoxifeno (LmnaiADKO) para seguir la pérdida de adipocitos en la edad adulta, y analizaron la accesibilidad de la cromatina en fibroblastos con deleción de *Lmna*.

Tanto el grupo con enfermedad en desarrollo como el de FPLD2 manifiesta presentaron menos grasa corporal total y grasa en las piernas que los controles, y el grupo en desarrollo ya mostraba una reducción de la grasa del tronco. La FPLD2 manifiesta se asoció con mayores valores de HbA1c, triglicéridos, NEFA y AUC de glucosa en la OGTT, junto con menores niveles de leptina y adiponectina y mayores de FGF21 y GDF15. El HOMA-IR, la insulina en ayunas y el ADIPO-IR no difirieron de forma significativa, y la resonancia magnética no mostró grasa hepática significativa. En las biopsias, la grasa abdominal parecía más fibrótica, aunque la cuantificación estuvo limitada por la variabilidad del muestreo. El tamaño de los adipocitos no cambió en ninguno de los dos depósitos, de modo que los adipocitos supervivientes tenían un aspecto morfológico similar en los distintos estados de la enfermedad. La secuenciación de ARN en bloque, con los grupos en desarrollo y manifiesto combinados por el tamaño muestral, mostró una regulación al alza de las vías de inflamación, de filamentos intermedios y relacionadas con el músculo, y una regulación a la baja de las vías mitocondriales, de traducción y de metabolismo de los ácidos grasos. Según el resumen, los datos de núcleo único y el ratón con deleción inducible reprodujeron estas firmas, con adipocitos deficientes en láminas A/C que se encogían y desaparecían. Los fibroblastos deficientes en *Lmna* mostraron cambios de expresión similares, vinculados a una accesibilidad alterada de la cromatina de genes reguladores del metabolismo lipídico e inmunitarios.

En conjunto, los hallazgos sugieren que la pérdida o disfunción de las láminas A/C suprime los programas de manejo de lípidos y mitocondriales mientras activa los inflamatorios, lo que podría contribuir a la degeneración de los adipocitos. Una firma conservada en tejido humano, ratón y modelos celulares plantea la posibilidad de que estas vías puedan ser dianas terapéuticas. Comparar depósitos atróficos e hipertróficos dentro de los mismos pacientes es una fortaleza distintiva.

Hay varias salvedades. La FPLD2 es rara, por lo que la cohorte es pequeña y heterogénea en genotipo y estadio de la enfermedad. Hubo que agrupar los grupos para los análisis transcriptómicos. Los hallazgos de fibrosis fueron cualitativos. El modelo de ratón elimina *Lmna* por completo en lugar de reproducir una variante de sentido erróneo de los pacientes. Los resultados son asociativos y no establecen qué cambios son causales. El texto disponible estaba truncado a mitad de los resultados, por lo que algunos análisis se describen únicamente a partir del resumen y la introducción.