Los ésteres de cetonas no logran mejorar la capacidad de ejercicio en la ICFEp a pesar de los cambios metabólicos

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) se define por una tolerancia al ejercicio gravemente reducida, impulsada por una red de anomalías que incluyen deterioro de la energética cardíaca, presiones de llenado elevadas, incompetencia cronotrópica, rigidez arterial y déficit en la utilización de oxígeno por el músculo esquelético. Los ésteres de cetonas exógenos han surgido como una intervención candidata porque pueden abordar varios de estos déficits simultáneamente: mejorando la eficiencia miocárdica, modificando la utilización de sustratos y reduciendo la carga vascular. El ensayo KETO-HFpEF fue diseñado para someter a prueba rigurosa esta hipótesis.

Veinte pacientes sintomáticos con ICFEp (edad media 71±8 años, 60% mujeres, 65% de raza blanca, clase funcional NYHA II–III, FEVI≥50%) completaron este ensayo cruzado aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en la Universidad de Pensilvania. Cada participante recibió una dosis alta de éster de cetona (500 mg/kg antes del ejercicio incremental; 250 mg/kg antes del ejercicio de intensidad constante) o un placebo equivalente en dos visitas separadas con un intervalo mínimo de cinco días. Los objetivos co-primarios fueron el VO2 max durante la prueba de ejercicio cardiopulmonar incremental y el tiempo hasta el agotamiento durante una sesión de intensidad constante al 75% de la carga de trabajo máxima. Se recopilaron datos mecanísticos exhaustivos que incluyeron ecocardiografía, tonometría arterial, intercambio de gases respiratorios, paneles de metabolitos y, en un subgrupo de 6 participantes, infusiones de isótopos estables de glucosa marcada con 6,6-²H₂ para cuantificar la cinética de glucosa durante el ejercicio.

El éster de cetona produjo cetosis robusta, pero no logró mejorar ninguno de los objetivos co-primarios. El VO2 max fue prácticamente idéntico entre las condiciones (éster de cetona: 10,4±3,6 vs. placebo: 10,5±4,0 mL/kg/min, p=0,75), y la duración del ejercicio de intensidad constante tampoco mostró cambios (9,7±7,3 vs. 8,7±4,4 minutos, p=0,51). Sin embargo, en reposo, el éster de cetona produjo cambios hemodinámicos notables: el gasto cardíaco fue mayor (+0,6 L/min, IC 95% 0,3–1,0), la frecuencia cardíaca estuvo elevada, la función sistólica biventricular mejoró y la resistencia periférica total disminuyó (−3,2 unidades Wood, IC 95% −5,2 a −1,2). Las presiones de llenado del ventrículo izquierdo estimadas (E/e') fueron menores con el éster de cetona tanto en reposo como durante ambos protocolos de ejercicio. La diferencia de contenido de oxígeno arteriovenoso fue menor con el éster de cetona en reposo, lo que es coherente con una mayor vasodilatación periférica que reduce la eficiencia de extracción de oxígeno; un hallazgo que podría ayudar a explicar por qué las ganancias en el gasto cardíaco no se tradujeron en una mejora del VO2.

En el plano metabólico, el éster de cetona redujo sustancialmente los cocientes de intercambio respiratorio durante ambos protocolos de ejercicio, confirmando un desplazamiento sistémico de la oxidación de carbohidratos. Los ácidos grasos no esterificados y la glucosa plasmática fueron más bajos con el éster de cetona durante el ejercicio. Los datos del trazador isotópico del subestudio de cinética de glucosa mostraron que la tasa de aparición de glucosa plasmática antes y durante el ejercicio de intensidad constante fue significativamente menor con el éster de cetona (−0,24 mg/kg/min, p<0,001), confirmando un ahorro real de carbohidratos y no un artefacto. Un subestudio de imagen por resonancia magnética que utilizó la transferencia de saturación por intercambio químico de lactato (LATEST MRI) aportó información adicional sobre la cinética de lactato intramuscular durante el ejercicio de flexión plantar.

Estos hallazgos tienen implicaciones importantes. La desconexión entre los efectos hemodinámicos y metabólicos favorables del éster de cetona en reposo y la ausencia de beneficio durante el ejercicio sugiere que las limitaciones periféricas —incluidas la extracción y la utilización deterioradas de oxígeno por el músculo esquelético— pueden dominar la intolerancia al ejercicio en la ICFEp. El efecto vasodilatador del éster de cetona podría, de hecho, limitar la extracción periférica de oxígeno al reducir el gradiente impulsor. Es posible que se requieran pautas crónicas en lugar de agudas, o estrategias combinadas dirigidas directamente al músculo esquelético. El ensayo también establece que el ahorro robusto de carbohidratos y la reducción de las presiones de llenado son alcanzables de forma aguda en la ICFEp, sentando las bases para futuras investigaciones mecanísticas.