El tratamiento con ketamina redujo los marcadores de edad epigenética en pacientes con depresión y TEPT
En un estudio piloto con 20 personas, seis infusiones de ketamina aliviaron los síntomas de depresión y de trastorno de estrés postraumático (TEPT) y redujeron las lecturas de edad epigenética de OMICmAge, GrimAge V2 y PhenoAge.
Resumen
La depresión y el TEPT se asocian con peor salud y muerte más temprana, y algunos investigadores creen que aceleran el envejecimiento biológico. Este pequeño estudio piloto siguió a 20 adultos con depresión o TEPT que no habían respondido al tratamiento estándar. Cada participante recibió seis infusiones de ketamina en dosis bajas durante dos a tres semanas. Como era de esperar, las puntuaciones de depresión y TEPT disminuyeron. Los análisis de sangre realizados diez días después del tratamiento también mostraron una menor edad epigenética en tres relojes de metilación del DNA: OMICmAge, GrimAge V2 y PhenoAge. Varias estimaciones de marcadores clínicos y proteicos basadas en la metilación del DNA también se modificaron. No hubo grupo de control y la muestra fue pequeña, por lo que los hallazgos son preliminares. Sugieren que el tratamiento de los síntomas graves del estado de ánimo y del trauma podría reflejarse en los biomarcadores del envejecimiento, pero no demuestran que la ketamina ralentice el envejecimiento.
Resumen detallado
El trastorno depresivo mayor (TDM) y el trastorno de estrés postraumático (TEPT) se asocian con enfermedad cardiovascular y metabólica, menos años de vida saludable y mortalidad prematura, desenlaces que se asemejan a un envejecimiento acelerado. Los relojes epigenéticos, que leen los patrones de metilación del DNA para estimar la edad biológica, han mostrado de forma repetida una edad avanzada en personas con estas afecciones. Esto plantea una pregunta: ¿puede un antidepresivo eficaz y de acción rápida modificar también los biomarcadores de envejecimiento? La ketamina, un antagonista del receptor NMDA, ofrece un caso de prueba, aunque sus efectos sobre el envejecimiento epigenético no se habían estudiado bien en pacientes con síntomas moderados a graves.
Los investigadores reclutaron a 20 pacientes ambulatorios en una clínica de Kentucky (NCT05294835). Todos tenían TDM (PHQ-9 de 15 o más) o TEPT (PCL-5 de 33 o más) y no habían remitido tras al menos un ensayo adecuado con medicación estándar. Los participantes recibieron seis infusiones subanestésicas (0,5 mg/kg) durante dos a tres semanas. Se extrajo sangre al inicio y diez días después del tratamiento, lo que dio 40 muestras. La metilación del DNA se midió con el array Illumina EPIC, y se dispuso de análisis clínicos de laboratorio, con unas 60 pruebas, para 16 participantes.
Las puntuaciones de síntomas disminuyeron tras el tratamiento, tanto en el PHQ-9 como en el PCL-5, como se esperaba. En cuanto al envejecimiento, la aceleración de la edad epigenética disminuyó en tres relojes de segunda generación: OMICmAge, GrimAge V2 y PhenoAge. La aceleración de la edad se calculó como el residuo de regresar la edad epigenética sobre la edad cronológica, ajustado por componentes principales de las sondas de control relacionados con el lote. Los cambios se evaluaron con pruebas de rangos con signo de Wilcoxon, y cada participante sirvió como su propia línea de base. El extracto disponible para este resumen no incluye las tablas completas de resultados, por lo que aquí no se informan los tamaños del efecto exactos.
Para entender qué impulsó los cambios en los relojes, el equipo examinó sucedáneos de biomarcadores epigenéticos, que son indicadores basados en la metilación de medidas clínicas, metabolitos y proteínas. También examinaron las estimaciones de proteínas Marioni EpiScore y la composición de células inmunitarias. Se informaron cambios significativos tras la corrección por pruebas múltiples basada en grados de libertad independientes, y los autores indican que estos cambios concuerdan con la literatura previa sobre los efectos biológicos de la ketamina. También correlacionaron los cambios en los relojes con los cambios en los análisis clínicos y los cuestionarios, y ejecutaron modelos de efectos mixtos para comprobar si los cambios en la composición de leucocitos explicaban los resultados.
Los hallazgos sugieren que el tratamiento eficaz de la depresión grave y del TEPT puede ir acompañado de cambios medibles en las firmas de metilación relacionadas con el envejecimiento. También sugieren que GrimAge V2, PhenoAge y OMICmAge capturan señales vinculadas a biomarcadores clínicos. Para médicos y pacientes, el trabajo apunta a que los biomarcadores de envejecimiento podrían servir algún día como indicadores secundarios de la respuesta al tratamiento. Esto sigue siendo especulativo.
Se aplican advertencias importantes. No hubo grupo de control, por lo que el efecto placebo, la recuperación de los síntomas, la variación horaria en las extracciones de sangre y la regresión a la media no pueden separarse de un efecto de la ketamina. La muestra fue pequeña y predominantemente caucásica. Un participante abandonó el tratamiento tras un evento adverso que derivó en una visita a urgencias. El seguimiento fue de solo diez días, por lo que se desconoce la durabilidad. Varios autores están afiliados a TruDiagnostic, que realizó el análisis de metilación, y a las clínicas participantes.
Hallazgos clave
- Pilot of 20 adults with treatment-resistant MDD (PHQ-9 ≥15) or PTSD (PCL-5 ≥33) given six ketamine infusions at 0.5 mg/kg over 2–3 weeks
- PHQ-9 and PCL-5 scores decreased after treatment, confirming symptom improvement
- Epigenetic age acceleration decreased in three clocks after treatment: OMICmAge, GrimAge V2 and PhenoAge
- Significant post-treatment changes appeared in methylation-based proxies of clinical, metabolite and protein markers after multiple-testing correction
- 40 blood samples were analyzed (baseline and 10 days post-treatment); clinical lab comparisons covered 16 participants and about 60 tests
- One participant did not finish all six infusions after an adverse event with acute psychiatric symptoms that led to an ER visit
- Clocks were also tested alongside DNAmTL, DunedinPACE and SystemsAge, with sensitivity analyses for immune cell composition
Metodología
Se trató de un estudio piloto de un solo brazo, con diseño pre-post (NCT05294835), en 20 pacientes ambulatorios con MDD y/o PTSD que no habían alcanzado la remisión con la medicación estándar. Los participantes recibieron seis infusiones de ketamina de 0,5 mg/kg durante 2–3 semanas, con extracciones de sangre al inicio y 10 días después. La metilación del DNA se analizó con el array Illumina EPIC, con preprocesamiento mediante Minfi, normalización ssNoob y deconvolución inmunitaria de 12 tipos celulares. La aceleración de la edad epigenética se calculó como los residuos de una regresión sobre la edad cronológica, con componentes principales de las sondas de control. Las diferencias pre-post se evaluaron mediante pruebas de rangos con signo de Wilcoxon (p<0,05), con corrección de Bonferroni basada en los grados de libertad independientes, y con modelos de efectos mixtos como análisis de sensibilidad.
Limitaciones del estudio
El estudio tuvo una muestra muy pequeña, no incluyó grupo control ni grupo placebo, y la población era predominantemente caucásica. Solo se dispuso de datos de laboratorio de 16 participantes, los momentos de extracción de sangre no estaban estandarizados y el seguimiento fue de solo 10 días después del tratamiento. Varios de los autores están afiliados a TruDiagnostic, que realizó las pruebas de metilación, y a las clínicas participantes.
¿Te ha gustado este resumen?
Recibe la última investigación sobre longevidad en tu bandeja de entrada cada semana.
Introduce tu correo electrónico para suscribirte: