Los co-agonistas de incretinas logran una pérdida de peso sin precedentes y grandes beneficios cardiovasculares

El sistema de incretinas —articulado en torno a las hormonas intestinales GLP-1 y GIP, más la hormona pancreática glucagón— se ha convertido en el objetivo farmacológico más productivo de la medicina metabólica. Esta revisión de evidencia de 2025, elaborada por investigadores de la Universidad Yenepoya, la Academia Manipal y la Universidad Metropolitana de Manchester, sintetiza datos de ensayos clínicos de todo el espectro de terapias basadas en incretinas, desde los mono-agonistas de primera generación del receptor GLP-1 hasta los revolucionarios poli-agonistas de triple receptor. Los autores se basan en ensayos de fase 2 y 3 de referencia, estudios de desenlaces cardiovasculares, metaanálisis y datos emergentes de la cartera de desarrollo para trazar cómo cada generación sucesiva de agentes logra mayor eficacia con una gama cada vez más amplia de beneficios cardiometabólicos.

Entre los mono-agonistas de GLP-1 establecidos, semaglutida destaca especialmente. Semaglutida subcutánea 2.4 mg semanal logró una reducción de peso del 17,4% sostenida durante 68 semanas en individuos obesos no diabéticos (STEP 4), al tiempo que mejoró los lípidos, la presión arterial y los marcadores glucémicos. Semaglutida oral 50 mg produjo una pérdida de peso del -15% frente al -2,4% con placebo en pacientes con un IMC medio ≥37,5 kg/m². En ensayos de comparación directa, semaglutida superó a exenatida (-1,5% frente a -0,9% en HbA1c; -5,6 kg frente a -1,9 kg de peso), liraglutida y dulaglutida en la mayoría de los criterios de valoración de eficacia. Orforglipron, un GLP-1RA oral no peptídico en fase 3, alcanza hasta un 15% de pérdida de peso, situándose en segundo lugar solo por detrás de CagriSema entre todos los agentes GLP-1.

Tirzepatida, el primer agonista dual de los receptores GIP/GLP-1 aprobado, representa un cambio radical en eficacia. Los ensayos de fase 3 muestran una reducción de peso media de aproximadamente el 20–22% —casi el doble que los mejores resultados de semaglutida—, al tiempo que ofrece una reducción superior de HbA1c y una tasa notablemente menor de náuseas y vómitos en comparación con los mono-agonistas de GLP-1. Desde el punto de vista mecanístico, la activación del receptor GIP en el tejido adiposo y el sistema nervioso central actúa de forma sinérgica con la señalización del receptor GLP-1 para impulsar una mayor saciedad y un mayor gasto energético. El ensayo SURMOUNT-1 logró una reducción media del peso corporal de ~22,5% con la dosis más alta de tirzepatida (15 mg) en individuos obesos no diabéticos, estableciendo un nuevo referente para la pérdida de peso farmacológica. Tirzepatida también demostró una reducción significativa del riesgo cardiovascular en el ensayo SURPASS-CVOT.

Los co-agonistas duales de los receptores GLP-1/glucagón representan la siguiente frontera. La activación del receptor de glucagón aumenta la tasa metabólica basal e impulsa la oxidación de grasa hepática, actuando de forma sinérgica con los efectos del GLP-1 sobre el apetito y la secreción de insulina. Los agentes de esta clase —entre los que se incluyen survodutida, mazdutida y pemvidutida— demuestran una pérdida de peso del 15–20% en ensayos de fase 2. Los triple agonistas dirigidos simultáneamente a los tres receptores (GLP-1, GIP, glucagón) producen la mayor pérdida de peso farmacológica registrada hasta la fecha. Retatrutida, el triple agonista líder, alcanzó aproximadamente un 17,5% de pérdida de peso a las 24 semanas y hasta un 24,2% a las 48 semanas en un ensayo de fase 2 en adultos obesos no diabéticos —sin precedentes para ningún fármaco—. Efocipegtrutida es una segunda molécula de esta clase, con datos de fase 2 pendientes.

Más allá del peso y la glucemia, la revisión documenta datos de ensayos de desenlaces cardiovasculares que muestran una reducción significativa de MACE con liraglutida (LEADER), dulaglutida (REWIND), semaglutida subcutánea (SUSTAIN-6) y efpeglenatida (AMPLITUDE-O). El reciente ensayo SOUL confirmó que semaglutida oral 14 mg reduce los MACE en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida o enfermedad renal crónica. Entre los beneficios adicionales documentados se incluyen la reducción de la macroalbuminuria y la progresión de la enfermedad renal (ensayo FLOW de semaglutida), la resolución de la esteatohepatitis metabólica sin empeoramiento de la fibrosis, la mejoría en la gravedad de la apnea obstructiva del sueño (índice de apnea-hipopnea) y una posible reducción del 40% en la incidencia de fibrilación auricular con semaglutida. Entre los agentes emergentes en desarrollo se encuentran CagriSema (agonista dual GLP-1/amilina que alcanza hasta un 22,7% de pérdida de peso), amicretina y los agonistas duales PYY/GLP-1.