La Terapia CAR-T In Vivo Pasa del Laboratorio a la Clínica como Tratamiento Oncológico Listo para Usar

**Por qué importa:** Las terapias CAR-T aprobadas han transformado los resultados en cánceres hematológicos en recaída o refractarios, pero los 14 productos actualmente aprobados requieren una fabricación ex vivo individualizada de varias semanas con un coste de cientos de miles de dólares. La terapia CAR-T in vivo promete reducir ese proceso a una única inyección preparada en uno a tres días, ampliando drásticamente el acceso de los pacientes.

**Qué se estudió:** Esta exhaustiva revisión de 2025 de Xu et al. (Journal of Hematology & Oncology) examina todo el pipeline preclínico y clínico emergente de las terapias con células CAR in vivo. Los autores evalúan sistemáticamente los vectores virales —vectores lentivirales (LVs) y virus adenoasociados (AAVs)— junto con plataformas no virales que incluyen nanopartículas lipídicas (LNPs), nanopartículas poliméricas (NPs), vehículos de administración bioinspirados (exosomas, nanopartículas recubiertas con membranas celulares) y dispositivos de macroencapsulación. Para cada plataforma, analizan las estrategias de direccionamiento, los formatos de carga, los perfiles de integración, la inmunogenicidad, la escalabilidad de producción y el estado de traslación clínica.

**Hallazgos clave:** Los LVs siguen siendo la plataforma de integración más eficiente; la pseudotipificación con glicoproteínas del virus Nipah (NiV) o del virus del sarampión (MV) —en lugar del VSV-G de amplio tropismo— permite la transducción específica de células T mediante ligandos dirigidos a CD3, CD4 o CD8 (scFvs, VHHs o DARPins). Los MV-LVs dirigidos a CD4 lograron hasta un 60% de transducción de linfocitos CD4+ in vivo, y los modelos animales sugieren que los constructos dirigidos a CD4 pueden superar a los dirigidos a CD8 debido al menor agotamiento de las células T CD4+. Los AAVs ofrecen integración específica en el sitio cuando se combinan con CRISPR-HDR, alcanzando una especificidad de direccionamiento a células T CD8+ superior al 90% en estudios murinos, aunque su límite de carga de 4,7 kb restringe los constructos CAR de longitud completa. Las LNPs y las NPs poliméricas proporcionan expresión transitoria no integrante con baja inmunogenicidad y capacidad de dosificación repetida; las LNPs ionizables funcionalizadas con anticuerpos dirigidos a células T han generado células CAR-T funcionales in vivo capaces de eliminar el linfoma de células B en modelos murinos. Los vehículos bioinspirados, como los exosomas y las partículas similares a virus, ofrecen una inmunogenicidad ultrabaja y pueden atravesar barreras biológicas. Los dispositivos de macroencapsulación permiten la administración génica localizada y sostenida directamente en el sitio tumoral. La revisión señala que en 2025 se reportaron los primeros ensayos en humanos tanto de plataformas CAR-T in vivo virales como no virales, lo que representa una transición histórica hacia la evaluación clínica.

**Implicaciones:** La convergencia de una mayor especificidad de direccionamiento, cargas no integrantes más seguras (mRNA, RNA circular) y una fabricación escalable posiciona a la terapia CAR-T in vivo como potencial sucesora de los enfoques ex vivo —no solo para las neoplasias hematológicas, sino también para tumores sólidos y enfermedades autoinmunes.

**Advertencias:** La mayor parte de la evidencia sigue siendo preclínica, procedente predominantemente de modelos murinos que pueden no reproducir plenamente la complejidad inmunitaria humana. La transducción fuera del objetivo, el riesgo de mutagénesis por inserción con vectores integrantes, la inmunogenicidad frente a cápsides virales y los obstáculos regulatorios para las nuevas plataformas de administración son desafíos sin resolver que requieren una rigurosa validación clínica.