Inmunoides: organoides de células madre con sistema inmunitario podrían transformar la investigación de enfermedades

<p>Los estudios en animales a menudo fallan al predecir cómo se comportan los fármacos en las personas, porque la regulación inmunitaria difiere entre especies. Los organismos reguladores han comenzado a responder: la FDA ha publicado una guía sobre las metodologías de nuevo enfoque (NAMs, por sus siglas en inglés) y los NIH han anunciado una iniciativa para priorizarlas. Esta perspectiva se centra en un tipo de NAM, el "immunoid" (inmunoide), un organoide o assembloide construido a partir de células madre pluripotentes humanas que incluye al menos un linaje de células inmunitarias funcionales. Dado que la inflamación impulsa la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad, estos modelos son fundamentales para la investigación regenerativa y de enfermedades.</p>

<p>Los autores revisaron diez años de literatura y clasificaron los enfoques en cuatro estrategias: añadir células inmunitarias completamente maduras a un organoide, añadir progenitores inmunitarios, mezclar progenitores del organoide y hematopoyéticos para que se codiferencien, y dejar que las células inmunitarias surjan por sí solas dentro del organoide. El contexto determina cuál es la mejor. Muchos macrófagos residentes en los tejidos, incluida la microglía, se originan en el embrión a partir del saco vitelino, por lo que los enfoques basados en progenitores imitan mejor el desarrollo. Las células maduras y competentes para la activación son adecuadas para modelos de inflamación aguda. Hasta ahora, la mayoría de los inmunoides utilizan la vía más sencilla: añadir células maduras a organoides ya establecidos.</p>

<p>El primer inmunoide apareció en 2017, cuando se añadió microglía derivada de células madre a organoides cerebrales, que reaccionaron a una lesión con aguja. Hoy los inmunoides abarcan diez tipos de tejido. Los macrófagos alveolares en modelos pulmonares reprodujeron la fibrosis, sirvieron para probar inhibidores de TGF-β y respondieron a LPS y a Mycobacterium tuberculosis. En 2024, un organoide de médula ósea se formó en unas 3 semanas con monocitos, neutrófilos, mastocitos, megacariocitos y células dendríticas endógenos, y modeló la deficiencia de VPS45. Los modelos cerebrales mostraron que la microglía APOE4 capta menos amiloide-β y que los organoides APOE4 acumulan más agregación de amiloide-β. La microglía también favoreció la maduración neuronal y la reparación de la mielina.</p>

<p>Otros órganos dieron resultados igualmente específicos. Los organoides cardíacos con macrófagos autólogos desarrollaron arritmias auriculares mediante la activación del inflamasoma NLRP3 al exponerse a citocinas inflamatorias. Los inmunoides hepáticos con células de Kupffer mostraron una disfunción similar a la sepsis tras LPS e IFN-γ, con más IL-6, menor actividad de CYP3A4/1A1/1A2 y deterioro del metabolismo del amoníaco. Un modelo hepático generó precursores de linfocitos T CD7+CD5+, de los cuales el 12,6 % eran CD4+CD8a+. Se construyó un inmunoide tímico agregando tres tipos celulares en una proporción de 1:1:20 durante 4 semanas. En él, el 44 % de las células eran CD45+, y el 64,3 % de estas eran CD3+. También se describen inmunoides intestinales, oculares, vasculares (cultivo de 21 días, pruebas con SARS-CoV-2) y de cáncer.</p>

<p>Los autores afirman que las implicaciones son amplias: modelado específicamente humano del desarrollo, la infección, la neuroinflamación, la arritmia, la fibrosis, la evasión inmunitaria tumoral y la respuesta a fármacos. Proponen varios pasos siguientes, entre ellos sistemas fluídicos de médula ósea en chip conectados a organoides distales, modelos cardiovasculares perfundibles de aterosclerosis y la incorporación de células inmunitarias adaptativas para modelar la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.</p>

<p>Las salvedades son considerables. Todos los inmunoides actuales son solo parcialmente inmunocompetentes. Sus macrófagos y su microglía presentan marcadores canónicos, pero conservan estados transcripcionales, epigenéticos y metabólicos embrionarios o fetales, lo que limita los modelos de envejecimiento, inflamación crónica y memoria inmunitaria. La abundancia, la ubicación y las proporciones de las células inmunitarias están mal definidas, y la validación funcional es inconsistente entre estudios. Se necesitarán criterios estandarizados de fabricación para la traslación clínica. La sección completa de limitaciones se truncó en el texto proporcionado.</p>