Las firmas del envejecimiento inmunitario aparecen antes de que se diagnostique la artritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune asociada al envejecimiento; sin embargo, si es el envejecimiento inmunológico el que impulsa la enfermedad o si es una consecuencia de la inflamación crónica ha permanecido sin resolverse. Este estudio abordó esa pregunta mapeando los marcadores del envejecimiento inmunológico a lo largo de todo el espectro — desde la AR pre-clínica hasta la AR establecida — en pacientes sin tratamiento farmacológico previo.

Los investigadores reclutaron a 224 participantes divididos en cinco grupos: 69 controles sanos, 32 con artralgia clínicamente sospechosa, 44 con artritis indiferenciada, 23 con AR muy temprana (≤3 meses de duración de los síntomas) y 56 con AR establecida sin DMARD (>3 meses de duración). La caracterización inmunológica se realizó mediante citometría de flujo, se calculó una puntuación IMM-AGE integrada a partir de las frecuencias de 8 tipos de células inmunes, los niveles de citocinas en suero se midieron con Luminex, y el análisis transcriptómico se llevó a cabo mediante NanoString nCounter en PBMCs. Se aplicó una concordancia de edad y frecuencia entre los grupos de pacientes y los controles.

El hallazgo más destacado fue que la reducción de células T CD4 naïve y de emigrantes tímicos recientes (células PTK7+, que marcan las nuevas células T que abandonan el timo) ya era significativamente notable en pacientes con artralgia y artritis indiferenciada — las etapas más tempranas de la enfermedad preclínica. Los niveles circulantes de IL-6 se correlacionaron inversamente con la frecuencia de emigrantes tímicos recientes en pacientes con artritis indiferenciada y AR temprana, lo que sugiere que la inflamación acelera la disfunción tímica incluso antes del diagnóstico. La puntuación IMM-AGE fue más elevada en todos los grupos de pacientes en comparación con los controles sanos, incluidos aquellos con artralgia, lo que indica que el envejecimiento inmunológico sistémico precede a la enfermedad manifiesta.

En contraste, varias características del envejecimiento inmunológico dependían de la etapa de la enfermedad. El aumento de células Th17, células T reguladoras (Tregs), una mayor relación Th17/Treg y la acumulación de células T senescentes CD28−CD57+ solo se encontraron significativamente elevadas en pacientes con AR establecida. El análisis transcriptómico confirmó que los marcadores del envejecimiento, como la regulación al alza de genes inflamatorios y los defectos autofágicos, eran detectables en las etapas tempranas de la enfermedad. De manera relevante, las características del envejecimiento inmunológico en pacientes con artralgia mostraron valor predictivo para el desarrollo posterior de AR durante 18 meses de seguimiento.

Los autores proponen que los fármacos geroproprotectores — entre ellos la espermidina (potenciadora de la autofagia), los senolíticos (agentes que eliminan las células senescentes) y la metformina (que atenúa la inflamación y potencia la autofagia) — deberían explorarse como intervenciones tempranas en individuos de alto riesgo para ralentizar o prevenir la progresión de la enfermedad. El estudio destaca por investigar a pacientes sin tratamiento farmacológico previo a lo largo de un continuo de enfermedad rigurosamente definido, minimizando los factores de confusión derivados de los efectos del tratamiento.