Imeglimin reduce el estrés oxidativo cardíaco mejor que la metformina en condiciones diabéticas

La cardiomiopatía diabética está impulsada por la hiperglucemia crónica, que inunda las células cardíacas con exceso de glucosa, desencadenando una respiración mitocondrial descontrolada, estrés oxidativo y alteración de la comunicación intercelular. A pesar de la trayectoria de décadas de la metformina como fármaco de primera línea para la diabetes tipo 2, su conocida inhibición del complejo I mitocondrial plantea preocupaciones de seguridad en condiciones de hipoxia o insuficiencia cardíaca, y sus efectos antioxidantes sobre el tejido cardíaco son inconsistentes. La imeglimina, un agente antidiabético oral más reciente aprobado en Japón, comparte similitudes estructurales con la metformina, pero ejerce solo una inhibición leve del complejo I. Este estudio se encuentra entre los primeros en comparar directamente los efectos de ambos fármacos sobre la biología celular cardíaca bajo estrés por alta glucosa.

Los investigadores cultivaron cardiomioblastos de rata H9c2 en condiciones de glucosa normal (5,5 mM, N-Glu) o alta glucosa (50 mM, H-Glu), y luego trataron las células con 2 mM de metformina o imeglimina — concentraciones previamente validadas como no citotóxicas en esta línea celular. El metabolismo energético celular se midió con un analizador de flujo extracelular Seahorse XFe96, que registra en tiempo real la tasa de consumo de oxígeno (OCR, actividad mitocondrial) y la tasa de acidificación extracelular (ECAR, actividad glucolítica). El estrés oxidativo se evaluó mediante sondas fluorescentes de ROS tanto para especies totales (t-ROS) como mitocondriales (m-ROS). La autofagia se cuantificó mediante la relación proteica LC3-II/LC3-I. La adhesión intercelular se midió por resistencia eléctrica transepitelial (TEER), y la expresión génica relacionada con las uniones (conexina43, N-cadherina, β-catenina) se evaluó mediante RT-qPCR.

En condiciones de alta glucosa, la respiración mitocondrial basal, la respiración vinculada a la producción de ATP y la respiración máxima estaban todas significativamente elevadas en comparación con la glucosa normal. Tanto la metformina como la imeglimina suprimieron significativamente esta hiperactivación. Cabe destacar que la imeglimina también incrementó la fuga de protones — un signo de desacoplamiento mitocondrial leve —, lo que sugiere que puede disipar el exceso de potencial de membrana mitocondrial, una vía mecanística para reducir la sobreproducción de ROS. Mientras que la metformina redujo la capacidad glucolítica y la acidificación no glucolítica, la imeglimina aumentó el ECAR basal, lo que indica efectos glucolíticos divergentes entre ambos fármacos. Ninguno de los dos fármacos produjo un cambio estadísticamente significativo en la relación OCR/ECAR en condiciones de alta glucosa.

Los resultados de ROS fueron los más llamativos del estudio. La alta glucosa incrementó los t-ROS y los m-ROS en comparación con la glucosa normal (con tendencias que alcanzaron significación para los m-ROS). La metformina tuvo escaso efecto sobre ninguna de las dos medidas de ROS en condiciones de alta glucosa. La imeglimina, por el contrario, redujo marcadamente tanto los t-ROS como los m-ROS bajo alta glucosa, demostrando un perfil antioxidante sustancialmente superior. La autofagia — evaluada mediante la relación LC3-II/LC3-I — estaba suprimida en condiciones de alta glucosa en comparación con la glucosa normal, y ninguno de los dos fármacos la restauró, lo que indica que los efectos antioxidantes de la imeglimina operan de forma independiente de la activación de la autofagia.

Un hallazgo novedoso fue el efecto de la imeglimina sobre la adhesión intercelular. Los valores de TEER aumentaron bajo alta glucosa en comparación con la glucosa normal, lo que refleja una alteración en la integridad de las uniones. La imeglimina amplificó aún más el TEER en condiciones de alta glucosa, mientras que la metformina no lo hizo. El análisis de expresión génica mostró que la alta glucosa regulaba negativamente la conexina43 y positivamente la N-cadherina; la imeglimina potenció aún más la expresión de N-cadherina y reguló marcadamente a la baja la β-catenina, lo que sugiere una remodelación de la composición molecular del disco intercalado. Estos cambios podrían influir en la conducción eléctrica y el acoplamiento mecánico entre cardiomiocitos — procesos de relevancia crítica para el riesgo de arritmias y la función cardíaca en la diabetes. Los autores solicitan ensayos clínicos que examinen los efectos de la imeglimina sobre la insuficiencia cardíaca y las arritmias en pacientes con diabetes tipo 2.