La ubiquitina ligasa HUWE1 impulsa el crecimiento del cáncer de pulmón impulsado por KRAS y es un nuevo objetivo terapéutico

El adenocarcinoma de pulmón (LUAD) sigue siendo uno de los cánceres más letales, con mutaciones en KRAS presentes en ~25% de los casos y tasas de supervivencia bajas en la enfermedad avanzada. Las terapias dirigidas actuales se enfrentan con frecuencia a resistencia adquirida, lo que genera una demanda urgente de nuevas estrategias de tratamiento. El sistema ubiquitina-proteasoma es una vulnerabilidad conocida en los cánceres con mutación en KRAS, pero los inhibidores amplios del proteasoma causan toxicidad significativa en el tejido normal. Dirigirse a E3 ubiquitina ligasas específicas que son selectivamente requeridas por las células tumorales ofrece un enfoque más preciso.

Este estudio investigó si HUWE1, una E3 ubiquitina ligasa de la familia HECT con funciones conocidas en proliferación, supervivencia y reparación del DNA, desempeña un papel esencial en el LUAD. El análisis de los conjuntos de datos de pacientes de TCGA y CPTAC reveló una expresión significativamente elevada de mRNA y proteína HUWE1 en tumores LUAD en comparación con el tejido pulmonar adyacente normal emparejado. La inmunohistoquímica de 89 muestras de pacientes con LUAD confirmó que la positividad citoplasmática de HUWE1 aumentó del 0% en pulmón normal al 67% en tumores en general, y ascendió del 55% en estadio I al 88% en estadio IV. La elevada expresión de mRNA de HUWE1 se asoció significativamente con una peor supervivencia global y supervivencia libre de progresión en una cohorte combinada de 1.161 pacientes con LUAD.

Para evaluar el papel funcional de HUWE1, los investigadores utilizaron dos modelos de ratón genéticamente modificados (GEMMs) con sistema Cre-lox: un modelo con KrasG12D únicamente (K GEMM) y un modelo combinado de KrasG12D/Tp53 knockout (KP GEMM). La deleción condicional de Huwe1 redujo el número de tumores pulmonares en un 68% en el K GEMM y deterioró significativamente el desarrollo tumoral en el KP GEMM, lo que demuestra un requisito independiente de p53 para Huwe1 en la tumorogénesis pulmonar impulsada por KRAS. Un modelo ortotópico singénico con células LUAD murinas KP confirmó además que la pérdida de Huwe1 deterioró la colonización pulmonar y el crecimiento tumoral in vivo.

En líneas celulares humanas de LUAD (A549, H358, H1792, H441 y H2009), la depleción de HUWE1 mediante siRNA o shRNA inducible redujo marcadamente la proliferación. El análisis fenotípico detallado reveló características propias de la senescencia celular: proliferación deteriorada, distribución atípica del ciclo celular, células morfológicamente agrandadas, mayor actividad de β-galactosidasa asociada a senescencia, y regulación transcripcional al alza de genes del fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP) inflamatoria junto con la activación de la vía NFκB. Cabe destacar que los tumores establecidos en xenoinjertos subcutáneos de LUAD mostraron un crecimiento significativamente reducido tras el silenciamiento inducible de HUWE1, lo que confirma la relevancia en el contexto de un tumor establecido.

En conjunto, este trabajo identifica a HUWE1 como un impulsor oncogénico esencial en el LUAD con mutación en KRAS, que actúa a través de mecanismos más allá de su conocida regulación de p53, y demuestra que la pérdida de HUWE1 puede redirigir las células de LUAD hacia la senescencia. Esto posiciona a HUWE1 como una diana terapéutica racional y selectiva en el LUAD, con potencial relevancia para estrategias combinadas con los inhibidores de KRAS existentes.