El ratón humanizado con receptor GLP-1 abre la puerta a las pruebas de fármacos orales para la pérdida de peso

Los agonistas del receptor GLP-1 (GLP1RAs) como semaglutida han transformado el tratamiento de la obesidad y la diabetes, pero su administración mediante inyección limita la adherencia de los pacientes y el acceso al tratamiento. Los GLP1RAs de molécula pequeña de administración oral, como orforglipron, representan una alternativa prometedora; sin embargo, un cuello de botella crítico ha sido que estos compuestos son inactivos en el receptor GLP-1 murino, lo que impide que los estudios preclínicos estándar en roedores predigan los resultados en humanos. Esta brecha traslacional motivó la creación del ratón hGLP1R.

Mediante la edición genética con CRISPR-Cas9, investigadores de Gubra A/S reemplazaron el gen endógeno murino <i>Glp1r</i> con la secuencia codificante completa del GLP1R humano en ratones C57BL/6N. La inmunohistoquímica confirmó la expresión del GLP1R humano en las células β pancreáticas y en regiones cerebrales clave reguladoras del apetito, con ausencia completa del receptor murino en dichos tejidos. Los ensayos de acumulación de cAMP en islotes pancreáticos aislados demostraron que orforglipron y danuglipron activaron potentemente el receptor en los islotes hGLP1R, pero fueron completamente inactivos en los islotes de tipo salvaje, mientras que semaglutida y GLP-1(7-37) funcionaron en ambos genotipos.

En ratones hGLP1R delgados, la administración aguda y subcrónica tanto de semaglutida (subcutánea) como de orforglipron (oral) redujo significativamente el peso corporal y la ingesta de alimentos, mejoró la tolerancia a la glucosa en las pruebas de tolerancia oral a la glucosa, e indujo aversión gustativa condicionada —un marcador de efectos secundarios gastrointestinales observado también clínicamente—. Las imágenes cerebrales completas de alta resolución en 3D con c-Fos revelaron patrones superpuestos de activación neuronal para ambos agonistas en regiones hipotalámicas y del tronco encefálico implicadas en la regulación del apetito y el balance energético, lo que sugiere mecanismos centrales compartidos.

En ratones hGLP1R con obesidad inducida por dieta (DIO) tratados de forma crónica, tanto semaglutida como orforglipron produjeron reducciones robustas y comparables en el peso corporal (>10% respecto al valor basal), la ingesta de alimentos y los lípidos plasmáticos, incluidos los triglicéridos y el colesterol. Los ratones DIO de tipo salvaje respondieron a semaglutida pero no mostraron respuesta a orforglipron, lo que confirma la especificidad del modelo para la farmacología del GLP1R humano. No se observaron señales de seguridad ni fenotipos adversos evidentes en los ratones hGLP1R en condiciones basales.

Este trabajo establece al ratón hGLP1R como el primer modelo preclínico exhaustivamente validado que conserva la secuencia nativa del GLP1R humano —no una variante sensibilizada o modificada—, lo que permite una evaluación farmacológica auténtica de los GLP1RAs de molécula pequeña. Constituye una herramienta fundamental para el proceso de desarrollo de fármacos en un momento en que múltiples GLP1RAs de administración oral avanzan en ensayos clínicos, y podría también apoyar estudios mecanísticos que comparen el agonismo peptídico frente al de molécula pequeña sobre el mismo receptor in vivo.