Los Organoides de Médula Ósea Humana Modelan los Cánceres de Sangre y la Producción de Células Inmunitarias

La médula ósea es el motor del organismo para la producción de células sanguíneas e inmunitarias, organizada en nichos especializados que involucran células estromales mesenquimales, vasculatura, osteoblastos y adipocitos. La alteración de estos nichos está en la base de una amplia gama de cánceres hematológicos y síndromes de fallo medular. Sin embargo, la médula ósea humana es difícil de acceder, y los modelos animales reproducen de forma deficiente la biología específicamente humana. Los modelos in vitro existentes dependen de células de donantes primarios, lo que limita la reproducibilidad y la escala, y ninguno ha capturado simultáneamente la hematopoyesis linfoide y mieloide junto con la plena diversidad estromal.

Para abordar esto, los investigadores desarrollaron comBO (combined bone and lympho-myeloid bone marrow organoid), derivado íntegramente de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSCs). La diferenciación se llevó a cabo mediante cócteles secuenciales de citocinas en condiciones fisiológicas de 5% de oxígeno durante 20 días, seguida de una fase de inducción linfoide con introducción de IL-7, y una fase de maduración al 20% de oxígeno hasta el día 35. De forma destacada, los organoides se cultivaron en andamiajes de microgeles granulares en lugar de hidrogeles en bloque, mejorando drásticamente la escalabilidad, la reproducibilidad y la eficiencia de extracción.

La citometría de flujo y la secuenciación de RNA de célula única (scRNA-seq) de más de 45.000 células procedentes de cuatro diferenciaciones independientes confirmaron la generación de HSPCs, monocitos, neutrófilos, células dendríticas, células eritroides, megacariocitos, progenitores de células T, células NK, progenitores de células B, células endoteliales sinusoidales/arteriales/capilares, MSCs, progenitores CAR, osteoblastos, progenitores de línea ósea, adipocitos y osteoclastos tempranos. Las células estromales expresaron factores clave de soporte hematopoyético, incluyendo CXCL12, KITLG, IL7, DLL4, JAG1/2 y ANGPT1/2. Los análisis de trayectoria confirmaron una diferenciación genuina de HSC/MPP en las ramas mieloide y linfoide. La integración con un atlas de médula ósea humana adulta demostró una alta homología transcripcional, con células comBO que se asemejaban más a la médula ósea adulta que a la fetal en el día 35.

Para validar la utilidad del modelado de enfermedades, los investigadores implantaron células primarias de pacientes con mieloma múltiple en comBOs, creando «quimeroides». Estos reprodujeron fielmente los rasgos distintivos de la biología del mieloma: inflamación estromal, reprogramación metabólica de las MSCs y maduración arrestada de los osteoblastos que imita la enfermedad ósea del mieloma. El análisis de interacciones receptor-ligando identificó la señalización del factor inhibidor de macrófagos (MIF) como mediador central de la inflamación del nicho inducida por el mieloma. La inhibición farmacológica de MIF redujo la señalización inflamatoria dentro del nicho del organoide y suprimió la proliferación de células de mieloma, identificando a MIF como posible diana terapéutica.

Los ensayos de resiembra serial de organoides demostraron un potencial linfo-mieloide sostenido a largo plazo, lo que subraya la durabilidad funcional de los comBOs. Aunque este estudio se centró en el mieloma múltiple como prueba de concepto, la plataforma está diseñada para ser aplicable de forma amplia a otros trastornos hematológicos y afecciones inmunológicas. Los comBOs representan un paso significativo hacia el modelado fisiológicamente fiel y escalable de la médula ósea humana, tanto para la investigación mecanicista como para el descubrimiento traslacional de fármacos.