Cómo la testosterona y la obesidad forman un círculo vicioso en los hombres que envejecen

La obesidad y la deficiencia de testosterona son afecciones profundamente interrelacionadas que afectan de manera desproporcionada a los hombres que envejecen, creando un ciclo autoperpetuante que acelera el deterioro metabólico. A medida que las poblaciones mundiales envejecen, comprender esta relación se ha convertido en una prioridad clínica urgente. Esta exhaustiva revisión de 2025 sintetiza la evidencia sobre los mecanismos fisiológicos que vinculan los niveles bajos de testosterona con la obesidad, el papel de la inflamación crónica, la conexión con el microbioma intestinal y el panorama terapéutico de la terapia de reemplazo de testosterona (TRT).

La testosterona suprime la acumulación de grasa a través de múltiples vías: reduce la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL) en los adipocitos, regula al alza los receptores beta-adrenérgicos para promover la lipólisis, activa las vías mediadas por el receptor de andrógenos (AR) —incluida la regulación de ELOVL3 y la señalización Wnt— y promueve la actividad física mediante la señalización de dopamina y del receptor de estrógenos α en el hipotálamo. Cuando los niveles de testosterona caen, estos mecanismos protectores se ven comprometidos, lo que conduce a la expansión de la grasa visceral. Al mismo tiempo, la testosterona es fundamental para la síntesis de proteínas musculares esqueléticas y la proliferación de células satélite; su descenso provoca sarcopenia, una reducción de la tasa metabólica basal y un mayor riesgo de obesidad.

La inflamación crónica relacionada con la obesidad —denominada «inflamación metabólica»— genera un bucle de retroalimentación especialmente perjudicial. Los adipocitos viscerales hipertrofiados secretan citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) y ligandos como el lipopolisacárido y los ácidos grasos saturados, que activan la señalización TLR4/NF-κB. Este entorno inflamatorio altera el eje HPG, suprimiendo la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas y de la hormona luteinizante, lo que reduce la producción testicular de testosterona. La evidencia preclínica sugiere que la propia testosterona puede suprimir la expresión de TLR4 y la señalización de NF-κB, lo que indica un papel antiinflamatorio directo.

Un área emergente de interés es el eje intestino-testículo. Estudios en animales muestran que la castración altera la composición microbiana intestinal —incrementando la proporción Firmicutes/Bacteroidetes y la abundancia de Lactobacillus—, patrones asociados con la obesidad. En humanos, los niveles más altos de testosterona se correlacionan con una mayor diversidad microbiana. Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) producidos por las bacterias intestinales pueden estimular la síntesis de testosterona en las células de Leydig mediante la señalización cAMP/PKA y la regulación al alza de los receptores de hormona luteinizante. Especies bacterianas específicas (p. ej., Butyricicoccus desmolans, Clostridium scindens) pueden sintetizar precursores androgénicos, lo que sugiere que el microbioma intestinal funciona como una fuente extraglandular de andrógenos. La disbiosis intestinal inducida por la obesidad y el aumento de la permeabilidad intestinal agravan la inflamación sistémica, deteriorando aún más la producción de testosterona.

En cuanto a la TRT, grandes ensayos recientes (incluido TRAVERSE) han aportado garantías sobre la seguridad cardiovascular en hombres con hipogonadismo, aunque las preocupaciones relacionadas con la policitemia, la apnea del sueño y la salud prostática requieren seguimiento. Los beneficios de la TRT en hombres obesos incluyen reducciones en la masa grasa, mejoras en la sensibilidad a la insulina y una disminución de los marcadores inflamatorios. Cabe destacar que las diferencias raciales y los polimorfismos genéticos en la longitud de las repeticiones CAG del receptor de andrógenos influyen en la biodisponibilidad de la testosterona y en la respuesta a la TRT, lo que refuerza el argumento a favor de un tratamiento individualizado. La revisión reclama más investigación sobre intervenciones dirigidas al microbioma y enfoques farmacogenómicos para optimizar los resultados de la TRT.