Cómo las vías inmunitarias compartidas impulsan tanto la pérdida muscular como la enfermedad arterial en el envejecimiento

Sarcopenia y aterosclerosis se encuentran entre las enfermedades relacionadas con el envejecimiento de mayor impacto, y ambas son reconocidas actualmente como patologías que comparten una raíz inmunológica profunda. Esta revisión, publicada en <em>Immunity & Ageing</em> en 2025, sintetiza la evidencia emergente de que el «inflammaging» —la inflamación estéril crónica de bajo grado característica del envejecimiento— no es simplemente una característica paralela de estas dos enfermedades, sino un impulsor mecanístico activo que las vincula en un ciclo mutuamente reforzante. Los autores sostienen que comprender e interrumpir esta biología inmune compartida ofrece una oportunidad para terapias integradas que aborden simultáneamente el deterioro muscular y vascular.

A nivel celular, el desequilibrio en la polarización de los macrófagos es central en ambas patologías. En tejido joven sano, los macrófagos oscilan dinámicamente entre los estados proinflamatorio M1 y antiinflamatorio/reparador M2. El envejecimiento altera este equilibrio, generando un estado persistente con predominio M1. En el músculo esquelético, los macrófagos M1 liberan TNF-α, IL-6 e IL-1β, que suprimen la síntesis de proteínas a través de NF-κB, activan el sistema ubiquitina-proteasoma mediante las ligasas E3 MuRF1 y Atrogin-1, y deterioran la regeneración mediada por células satélite. En las paredes arteriales, el mismo fenotipo macrofágico impulsa la formación de células espumosas a partir de la captación de oxLDL, la inflamación de la placa y la degradación de la capa fibrosa mediante metaloproteinasas de matriz, lo que aumenta el riesgo de rotura. Datos recientes de secuenciación de RNA de célula única (scRNA-seq) revelan que la heterogeneidad de los macrófagos en las placas ateroscleróticas humanas va mucho más allá de la simple dicotomía M1/M2, con múltiples subpoblaciones que exhiben fenotipos mixtos y firmas génicas de NLRP3 y SASP sobreexpresadas.

El compartimento de células T refleja este desequilibrio. Las células Th1 y Th17 promueven la inflamación a través de IFN-γ e IL-17 en ambos tejidos, mientras que las células T reguladoras (Tregs), cuyo número y función disminuyen con la edad, normalmente suprimen esta respuesta. En el músculo, los linfocitos CD8+ activados por factores SASP secretan TNF-α e IFN-γ, reclutando más macrófagos y consolidando un microambiente catabólico. En las placas ateroscleróticas, la disminución del control por Tregs elimina un freno clave sobre la inflamación de placa mediada por inmunidad adaptativa, lo que contribuye a la vulnerabilidad cardiovascular aguda en personas mayores.

El inflamasoma NLRP3 y la vía NF-κB actúan como interruptores moleculares convergentes. En el músculo, las especies reactivas de oxígeno (ROS) provenientes de mitocondrias disfuncionales activan ambas vías, produciendo IL-1β e IL-18, induciendo senescencia celular y desencadenando el SASP. En la vasculatura, los cristales de colesterol y el oxLDL desempeñan el mismo papel desencadenante. El SASP propaga entonces el daño de forma sistémica: la IL-6 y el TNF-α amplían la actividad de NF-κB tanto en miocitos como en células endoteliales, creando circuitos de retroalimentación positiva de inflamación y destrucción tisular. La resistencia a la insulina, impulsada a su vez por TNF-α e IL-6, agrava ambas condiciones al reducir la síntesis de proteínas en el músculo y promover la dislipidemia y la disfunción endotelial en los vasos.

De manera destacada, la revisión identifica las miocinas como un canal de comunicación bidireccional entre el músculo y la vasculatura. Las miocinas proinflamatorias como IL-6 y TNF-α liberadas por el músculo en atrofia aceleran la disfunción endotelial y el reclutamiento de monocitos, agravando la aterosclerosis. Por el contrario, las miocinas antiinflamatorias —en particular la irisina (que aumenta PGC-1α y suprime NF-κB/NLRP3) y la IL-15— son citoprotectoras para ambos tejidos. La miostatina, un miembro de la familia TGF-β sobreexpresado en el músculo envejecido, impulsa tanto la atrofia muscular como la fibrosis endotelial vascular, lo que la convierte en un atractivo blanco terapéutico dual. Las estrategias terapéuticas analizadas incluyen senolíticos para eliminar las células senescentes productoras de SASP, inhibidores de NLRP3, la potenciación de miocinas inducida por el ejercicio y estrategias anti-miostatina, cada una con el potencial de beneficiar simultáneamente la salud muscular y vascular.