Cómo las células senescentes de la placa desencadenan trombosis a través de un interruptor metabólico oculto

La aterotrombosis —la formación de coágulos sanguíneos desencadenada por la rotura o erosión de placas ateroscleróticas— es responsable de la mayoría de los infartos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares. El flujo sanguíneo alterado en los puntos de ramificación arterial es un factor conocido de inestabilidad de la placa, pero los mecanismos moleculares que vinculan la detección de fuerzas mecánicas en las células endoteliales (CE) con la trombosis intraplaca han permanecido poco comprendidos. Este estudio aborda esa brecha centrándose en LATS1 y LATS2, las cinasas centrales de la vía Hippo que median la mecanotransducción endotelial.

Mediante ratones con deleción específica de CE inducible por tamoxifeno (EKO, por sus siglas en inglés), el equipo demostró que la pérdida completa de LATS1 y LATS2 resultaba letal debido a edema vascular fatal y fallo de barrera. Sin embargo, un modelo de deleción parcial —pérdida heterocigótica de LATS1 combinada con deleción homocigótica de LATS2— produjo ratones viables que desarrollaron espontáneamente placas aterotrombóticas con neovascularización, imitando fielmente la enfermedad humana avanzada. Estos ratones también se estudiaron en un modelo de ligadura carotídea parcial que induce flujo perturbado.

Los enfoques de multi-ómica espacial, que incluyen citometría de masas por imagen, inmunofluorescencia secuencial COMET™ y metabolómica espacial, revelaron un fenotipo endotelial llamativo dentro de las placas: un estado de «senescencia asociada a células madre» (SAS, por sus siglas en inglés) en el que las células expresaban simultáneamente marcadores de senescencia y conservaban capacidad proliferativa. Este estado SAS estaba impulsado por la regulación al alza de CD38, una enzima consumidora de NAD+. CD38 suprimía la sulfito oxidasa (SUOX), provocando la acumulación de sulfito y taurina —firmas metabólicas de disfunción mitocondrial—. Mecanísticamente, la actividad de CD38 cambió el complejo V mitocondrial de su función de síntesis de ATP a un modo inverso (consumidor de ATP), agotando drásticamente la energía celular. Las células compensaron regulando al alza el catabolismo del glutamato y el flujo del ciclo TCA, manteniendo la proliferación a pesar del estrés energético. Los neovasos resultantes eran estructuralmente frágiles, con fugas y propensos a la hemorragia, creando un microentorno protrombótico dentro de las placas.

La inhibición farmacológica de CD38 atenuó el fenotipo SAS, restableció una función metabólica más normal y redujo la trombosis intraplaca en el modelo murino. De manera crítica, el mismo estado CE SAS asociado a CD38 fue identificado en placas ateroscleróticas humanas avanzadas mediante proteómica espacial, validando su relevancia traslacional. Los autores señalan que los modelos murinos convencionales de aterosclerosis no reproducen completamente este fenotipo humano, subrayando la importancia de su modelo EKO parcial.

Este trabajo establece el eje LATS1/2–CD38 como puente mecanístico que conecta las fuerzas hemodinámicas perturbadas con la reprogramación metabólica endotelial y la trombogenicidad de la placa. Abre nuevas vías para intervenciones específicas por estadio dirigidas al metabolismo endotelial en la enfermedad aterotrombótica, con la inhibición de CD38 emergiendo como una estrategia farmacológicamente viable.