Cómo el cáncer de páncreas burla a un prometedor inhibidor de RAS y qué hacer al respecto
Una nueva investigación describe cómo los tumores de PDAC escapan a daraxonrasib y revela combinaciones farmacológicas racionales para superar la resistencia.
Resumen
El cáncer de páncreas casi siempre está impulsado por un gen RAS mutado. Daraxonrasib, un fármaco oral que bloquea las proteínas RAS activas, ha mostrado resultados prometedores, pero los tumores terminan volviendo a crecer. Los investigadores analizaron el DNA tumoral en la sangre de 44 pacientes antes del tratamiento y en el momento de la progresión. En el 59 % encontraron nuevos cambios genéticos que reactivan la señalización de RAS. El más frecuente fue la presencia de copias adicionales del gen KRAS mutado, observada en el 36 %. A diferencia de lo que ocurre con los fármacos más antiguos dirigidos a KRAS G12C, no aparecieron nuevas mutaciones de KRAS. Los modelos de laboratorio y animales reprodujeron estas vías de escape. En pruebas preclínicas, combinar daraxonrasib con fármacos que actúan sobre la reparación del daño en el DNA, sobre receptores de factores de crecimiento como HER2, o con un inhibidor de RAS selectivo para G12D ayudó a prevenir o superar la resistencia. Ahora es necesario probar estas combinaciones en pacientes.
Resumen detallado
El RAS mutado impulsa más del 90% de los adenocarcinomas ductales de páncreas (PDAC), uno de los cánceres más letales. Daraxonrasib es un inhibidor oral multiselectivo de RAS(ON) que bloquea las formas activas, unidas a GTP, de KRAS, HRAS y NRAS. En un ensayo de fase 1/2 con 38 pacientes en segunda línea, logró una supervivencia libre de progresión mediana de 8,1 meses y una supervivencia global mediana de 15,6 meses. Ahora se está confirmando en el ensayo aleatorizado de fase 3 RASolute 302. Sin embargo, la mayoría de los pacientes acaba progresando, y hasta ahora se desconocía cómo el PDAC desarrolla resistencia a esta clase de fármacos.
Para averiguarlo, los investigadores secuenciaron más de 800 genes en muestras pareadas de ADN tumoral circulante (ctDNA) de 44 pacientes con PDAC metastásico con mutación de RAS. Las muestras se tomaron antes del tratamiento y al final del tratamiento (progresión). Los pacientes recibieron 160–300 mg al día como tratamiento de segunda línea o posterior, y cada uno había tenido una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable de más de 3 meses de duración. La frecuencia alélica de KRAS mutante disminuyó en todos los pacientes al inicio del tratamiento y volvió a aumentar en la progresión en la mayoría. El equipo lo complementó con líneas celulares modificadas, xenoinjertos resistentes y un cribado de mutagénesis profunda (deep mutational scanning).
Aparecieron alteraciones adquiridas en genes de la vía de RAS en 26 de 44 pacientes (59%). La amplificación de KRAS mutante fue el mecanismo principal: se encontró en 16 pacientes (36%) y representó el 62% de los presuntos eventos de resistencia, con números de copias de entre 2,21 y 28,36. Otros hallazgos fueron alteraciones de la vía MAPK (25%), cambios en genes RAF (11%), alteraciones de receptores tirosina cinasa (9%; amplificación de HER2, fusiones de MET y FGFR1) y alteraciones de la vía PI3K (9%). Once pacientes tenían más de una alteración. Los cambios adquiridos fueron más frecuentes con 160–300 mg que con 120 mg o menos (59% frente a 31%), pero la diferencia no fue significativa (P=0,11).
El estado de TP53 resultó importante. La amplificación de KRAS surgió en 15 de 32 pacientes (47%) con una mutación oncogénica de TP53 previa al tratamiento, frente a 1 de 12 (8%) con TP53 de tipo salvaje (P=0,03). En todos los casos con amplificación, el alelo mutante presente antes de la terapia fue el amplificado. En un paciente, la amplificación fue detectable en el ctDNA un ciclo antes de la progresión radiográfica y se confirmó en una biopsia hepática. No se encontraron mutaciones secundarias adquiridas de KRAS, a diferencia de lo que ocurre con los inhibidores de KRAS G12C(OFF). Un cribado en Ba/F3 sí identificó mutaciones de KRAS que confieren resistencia (E37, Y64, Y71, L56, T58, R68), pero ninguna apareció en los pacientes ni en los modelos resistentes de PDAC.
Los modelos preclínicos reflejaron el panorama clínico. Una mayor expresión de KRAS elevó pERK y redujo la potencia de daraxonrasib. Una línea HPAC resistente mostró amplificación de KRAS G12D más mutaciones de MAP2K1 y PIK3CA, y presentó resistencia cruzada a zoldonrasib. Los tumores resistentes de Capan-1 mostraron HER2 elevado. Combinar daraxonrasib con el inhibidor de WEE1 azenosertib profundizó y prolongó las regresiones, aunque no más allá de lo logrado con daraxonrasib solo a dosis óptima. Un inhibidor de TEAD (IAG933) profundizó las respuestas, pero no evitó la recaída. Trastuzumab deruxtecan más daraxonrasib produjo regresiones sostenidas en tres de cuatro modelos, pero no en un modelo con HER2 muy bajo.
Los resultados sugieren que la mayor parte de la resistencia reactiva la señalización de RAS, por lo que las combinaciones desde el inicio podrían ser preferibles a esperar a la recaída. Entre las salvedades figuran los puntos ciegos del ctDNA, como los tumores con baja liberación de ADN y el ruido de la hematopoyesis clonal. El ensayo fue de un solo brazo, la muestra era pequeña y los datos de las combinaciones proceden de modelos en ratones. Aún se necesitan pruebas clínicas.
Hallazgos clave
- Acquired RAS pathway genomic alterations were found in 26 of 44 patients (59%) with PDAC at progression on daraxonrasib, using ctDNA sequencing of more than 800 genes
- Mutant KRAS amplification was the most common resistance mechanism: 16 of 44 patients (36%), 62% of all putative RAS pathway resistance events, with copy numbers of 2.21–28.36
- No acquired secondary KRAS mutations were detected in any of the 44 patients, unlike the resistance seen with KRAS G12C(OFF) inhibitors
- Pretreatment oncogenic TP53 mutation was linked to acquired KRAS amplification: 15 of 32 (47%) vs 1 of 12 (8%) with wild-type TP53 (P=0.03)
- Other acquired alterations included MAPK pathway (25%), RAF genes (11%), receptor tyrosine kinase (9%) and PI3K (9%); 11 of 44 patients (25%) had multiple alterations
- Acquired RAS pathway alterations trended higher at 160–300 mg than at 120 mg or less (59% vs 31%; P=0.11, not significant)
- In xenograft models, daraxonrasib plus trastuzumab deruxtecan produced sustained regressions in three of four PDAC models, while azenosertib deepened and prolonged responses but did not beat optimal-dose daraxonrasib alone
Metodología
Se analizó ctDNA pareado, obtenido antes del tratamiento y al final del mismo, de 44 pacientes del ensayo de fase 1/2 de un solo brazo NCT05379985 (160–300 mg diarios; 13 pacientes con 120 mg o menos se compararon por separado) mediante secuenciación dirigida de más de 800 genes. La amplificación del alelo mutante se infirió comparando la VAF de *KRAS* mutante con la VAF somática no RAS más alta, y las asociaciones se evaluaron con pruebas exactas de Fisher bilaterales. El trabajo preclínico incluyó la sobreexpresión de *KRAS* inducible por doxiciclina, clones resistentes derivados de xenoinjertos tratados a largo plazo, un cribado de mutagénesis de barrido profundo (deep mutational scanning) en células Ba/F3 y estudios de combinación en CDX comparados mediante ANOVA de medidas repetidas de dos vías. Todos los regímenes fueron bien tolerados en ratones según la evaluación del peso corporal.
Limitaciones del estudio
El ctDNA puede pasar por alto tumores con baja liberación de ADN y puede confundir los resultados debido a la hematopoyesis clonal, y en 18 de los 44 pacientes no se identificó ningún mecanismo de resistencia. La cohorte clínica era pequeña y de un solo brazo, sin grupo de control, y agrupaba un rango de dosis y líneas de tratamiento. La eficacia de la combinación proviene de modelos de xenoinjerto en ratón, algunos beneficios fueron modestos o inexistentes en ciertos modelos, y las declaraciones de conflictos de intereses no eran visibles en el texto proporcionado.
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