Cómo la polarización de los macrófagos impulsa la enfermedad y potencia nuevas terapias

Los macrófagos se encuentran entre las células funcionalmente más versátiles del cuerpo humano: patrullan prácticamente todos los tejidos y responden a infecciones, lesiones y estrés metabólico. Su capacidad para adoptar estados funcionales radicalmente distintos —descritos clásicamente como M1 proinflamatorios o M2 antiinflamatorios/reparadores— los convierte en protagonistas centrales tanto de la salud como de la enfermedad. Esta exhaustiva revisión de 2025 de la Universidad de Nantong sintetiza la comprensión actual de los mecanismos moleculares, metabólicos y epigenéticos que controlan la polarización de los macrófagos, y traza el mapa de cómo la desregulación de este proceso subyace a un amplio espectro de enfermedades relevantes para la longevidad.

Los autores subrayan que el modelo binario clásico M1/M2 es útil pero incompleto. Los análisis transcriptómicos a gran escala de cientos de muestras humanas de macrófagos demuestran un paisaje de activación continuo en lugar de dos polos discretos. En las placas ateroscleróticas, por ejemplo, subconjuntos únicos como Mox (impulsado por lípidos oxidados a través de NRF2) y Mhem (impulsado por complejos hemoglobina-haptoglobina a través de AMPK-ATF1) exhiben perfiles funcionales que no encajan en ninguna categoría clásica. En los tumores, la secuenciación de RNA de célula única ha revelado múltiples subconjuntos especializados —FCN1+, SPP1+, C1Q+, CCL18+ TAMs— cada uno ocupando nichos espaciales distintos y contribuyendo de manera diferente a la progresión o supresión tumoral.

Se diseccionan en profundidad tres capas reguladoras interconectadas. En primer lugar, las vías de señalización clave —TLRs, JAK/STAT, TGF-β/Smad, PPARγ y Notch— actúan como sensores primarios de las señales del microentorno y dirigen la polarización. En segundo lugar, la reprogramación metabólica se plantea como un motor central: la polarización M1 depende de la glucólisis aeróbica, la vía de las pentosas fosfato, la síntesis de ácidos grasos y un ciclo TCA reconfigurado; la polarización M2 favorece la fosforilación oxidativa y la oxidación de ácidos grasos. Estos cambios metabólicos generan metabolitos reguladores que retroalimentan el sistema para reforzar el fenotipo. En tercer lugar, los mecanismos epigenéticos —patrones de metilación del DNA, modificaciones de histonas, incluida la lactilación de histonas recientemente reconocida, y RNAs no codificantes, incluidos los microRNAs— estabilizan los estados polarizados y crean memoria inmunológica a largo plazo. La revisión hace hincapié en que estas capas forman bucles de retroalimentación interconectados, y no sistemas paralelos independientes.

Las implicaciones para la enfermedad abarcan el cáncer (macrófagos asociados a tumores que promueven la evasión inmune, la angiogénesis y la metástasis), los trastornos fibróticos (la diafonía entre las células de Kupffer y los macrófagos derivados de monocitos que impulsa la fibrosis hepática y renal a través de los ejes TGF-β, galectina-3 y CSF1/CSF1R), las enfermedades neurodegenerativas (polarización microglial), las enfermedades metabólicas, las afecciones autoinmunes e inflamatorias, y las enfermedades infecciosas. La revisión también destaca el papel subestimado de los macrófagos en la homeostasis sistémica del hierro a través de la exportación de hierro mediada por ferroportina, relevante para la anemia inflamatoria y la hematopoyesis.

En el apartado terapéutico, los autores examinan la reprogramación farmacológica con moléculas pequeñas y moduladores metabólicos, las terapias celulares CAR-M (macrófagos con receptor de antígeno quimérico), el cambio de fenotipo mediado por exosomas, la edición génica basada en CRISPR y los modificadores epigenéticos dirigidos a histonas desacetilasas o DNA metiltransferasas. Las tecnologías emergentes —ómica de célula única y espacial, modelado computacional, biología sintética y biomateriales inteligentes— se identifican como habilitadores clave de la próxima generación de inmunoterapéuticos de precisión. Sin embargo, la revisión reconoce con franqueza los obstáculos persistentes: efectos fuera del blanco, administración in vivo ineficiente y la profunda influencia de los microentornos tisulares locales sobre la estabilidad de la polarización.