Cómo los médicos personalizan el tratamiento a lo largo de la evolución del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos

La enfermedad con receptores hormonales positivos/HER2 negativo representa aproximadamente entre el 60% y el 70% de los cánceres de mama metastásicos, por lo que es la forma a la que se enfrentan la mayoría de las mujeres con enfermedad metastásica. En conjunto, la supervivencia a cinco años del cáncer de mama metastásico es de solo un 32% aproximadamente. Alrededor del 30% de las mujeres diagnosticadas en una etapa temprana acaban desarrollando metástasis, y entre el 5% y el 8% presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. Más de 200.000 personas en Estados Unidos viven con esta enfermedad en un momento dado. Esta revisión narrativa publicada en CA: A Cancer Journal for Clinicians explica cómo se puede personalizar el tratamiento a lo largo de la evolución de la enfermedad. En su elaboración participó una investigadora del cáncer de mama, superviviente de la enfermedad y defensora de los pacientes.

Los autores comienzan por el diagnóstico. La estadificación utiliza TC, PET y gammagrafía ósea, con resonancia magnética (RM) ante la sospecha de enfermedad del sistema nervioso central. La biopsia de una lesión sospechosa es esencial, y se prefiere la biopsia con aguja gruesa (14-18 gauge) frente a la punción con aguja fina, porque conserva la arquitectura del tejido y proporciona material suficiente para la secuenciación. El estado de los receptores puede cambiar: en datos agrupados de casi 10.000 pacientes, la discordancia de ER, PR y HER2 entre la lesión primaria y las metastásicas fue del 20%, 33% y 8%, respectivamente. La secuenciación completa es más informativa en la progresión, cuando surgen mutaciones de ESR1 y otras. Resulta útil antes en las pacientes que pueden recibir fármacos como inavolisib.

A continuación se repasan la historia y la biología. El informe de Beatson sobre la ooforectomía, en 1896, dio lugar a una serie de 99 mujeres, de las cuales 24 mejoraron. De este trabajo surgió la terapia endocrina moderna, que incluye tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa y fulvestrant. La terapia endocrina, generalmente con un inhibidor de CDK4/6, es el tratamiento inicial preferido. Los ensayos muestran una supervivencia libre de progresión equivalente y una mejor calidad de vida que la quimioterapia, incluso en crisis visceral. La señalización del receptor de estrógenos actúa por vías genómicas clásicas (que activan CCND1 y BCL2) y por vías no clásicas de cinasas, como PI3K/AKT/MAPK. Las mutaciones de PIK3CA suelen ser truncales. La pérdida de PTEN y la mutación AKT1 E17K también activan esta vía.

La resistencia se define como primaria (recaída en los 2 años siguientes al tratamiento adyuvante, o progresión en los 6 meses posteriores al tratamiento de primera línea) o secundaria. Las mutaciones del dominio de unión al ligando de ESR1, como Y537S y D538G, aparecen tras la exposición a inhibidores de la aromatasa o a fulvestrant e impulsan una actividad independiente del ligando. Elacestrant e imlunestrant actúan contra ellas. Las alteraciones de PIK3CA, AKT1 y PTEN se tratan con alpelisib, capivasertib o inavolisib junto con fulvestrant. Las mutaciones de BRCA1/2 se tratan con inhibidores de PARP. La pérdida de NF1 y la mutación de TP53 también contribuyen a la resistencia o a un peor pronóstico. Los cambios epigenéticos y la evolución clonal bajo la presión del tratamiento siguen siendo poco conocidos.

La transcriptómica aporta detalles pronósticos. En un análisis agrupado de MONALEESA con 580 pacientes tratadas en primera línea con ribociclib más terapia endocrina, la mediana de supervivencia global según el subtipo PAM50 fue de 68 meses para luminal A, 59 para luminal B, 40 para HER2-enriquecido y 19 para basal-like (2,4% de las pacientes). El índice SETER/PR de 18 genes predijo la sensibilidad endocrina en 140 pacientes, pero solo funciona con ESR1 de tipo salvaje. La pérdida de RB1 predice el fracaso de los inhibidores de CDK4/6: la mediana de supervivencia libre de progresión fue de unos 3,7 meses con tumores con RB1 mutado, frente a 9-12 meses con tumores de tipo salvaje. Estas pacientes podrían beneficiarse antes de la quimioterapia, incluidos los conjugados anticuerpo-fármaco.

El mensaje general es que la secuenciación de los tratamientos debe integrar la genómica, la biología tumoral, los perfiles de efectos secundarios, los resultados notificados por las pacientes y sus preferencias. El resumen también aborda los conjugados anticuerpo-fármaco, las terapias agnósticas del tumor, el microambiente tumoral y el carcinoma lobulillar invasivo, pero el texto proporcionado se interrumpe antes de esas secciones. Al tratarse de una revisión narrativa, no incluye estimaciones del efecto agrupadas, y muchos de los hallazgos citados proceden de análisis retrospectivos de muestras de ensayos.