Cómo las señales de peligro impulsan las enfermedades — y cómo detenerlas
Una revisión exhaustiva describe cómo los DAMPs desencadenan inflamación en el cáncer, las enfermedades cardíacas y la neurodegeneración, y cataloga las terapias emergentes para bloquearlos.
Resumen
Cuando las células están estresadas, dañadas o en proceso de muerte, liberan moléculas internas denominadas patrones moleculares asociados al daño (DAMPs, por sus siglas en inglés) que activan una respuesta de alarma en el sistema inmunitario. Esta revisión de 2025 de la Universidad Médica de Zunyi organiza sistemáticamente tres categorías de DAMPs —los de base proteica (como HMGB1), los de base de ácidos nucleicos (como el DNA libre circulante) y los derivados de las mitocondrias— y explica cómo activan receptores inmunitarios conocidos como PRRs. Las cascadas de señalización inflamatoria resultantes (NF-κB, MAPK, inflamasomas, cGAS-STING) contribuyen a la progresión del cáncer, las enfermedades cardiovasculares y los trastornos respiratorios. Los autores catalogan estrategias terapéuticas que incluyen anticuerpos monoclonales, inhibidores de moléculas pequeñas, degradación enzimática y silenciamiento génico, al tiempo que señalan que los sistemas de administración con nanopartículas y los tratamientos personalizados impulsados por inteligencia artificial representan la vía más prometedora hacia la aplicación clínica.
Resumen detallado
Los patrones moleculares asociados al daño, o DAMPs (por sus siglas en inglés), son moléculas endógenas que se convierten en señales de peligro proinflamatorias cuando son liberadas por células estresadas, lesionadas o en proceso de muerte. Conceptualizados por primera vez por Walter Land en 2003 y sistematizados por Seong y Matzinger en 2004, los DAMPs constituyen el puente entre el daño celular y la activación inmunitaria, un fenómeno hoy reconocido como central en la inflamación estéril que subyace a la mayoría de las enfermedades crónicas relacionadas con el envejecimiento. Esta exhaustiva revisión de 2025, procedente de la Universidad Médica de Zunyi, sintetiza más de dos décadas de investigación sobre DAMPs en un marco unificado que abarca los orígenes moleculares, la clasificación, el reconocimiento por receptores, la patología de enfermedades y las estrategias terapéuticas.
La revisión organiza los DAMPs en tres grandes categorías según su identidad molecular y función biológica. Los DAMPs de base proteica incluyen el ampliamente caracterizado HMGB1, una proteína nuclear de 215 aminoácidos cuya actividad inflamatoria está exquisitamente regulada por el estado redox de tres residuos de cisteína (C23, C45, C106). La forma completamente reducida recluta leucocitos y activa NF-κB a través de TLR2/4/9; la forma disulfuro desencadena la producción de TNF-α, IL-1 e interferón de tipo I en macrófagos; y la forma completamente oxidada (sulfonada) ejerce, paradójicamente, una función inmunosupresora a través de RAGE durante la apoptosis. Los DAMPs de base en ácidos nucleicos —incluyendo el DNA libre circulante (cfDNA), el RNA extracelular y el DNA mitocondrial— son detectados por receptores de reconocimiento de patrones (PRR) intracelulares, que activan en particular la vía cGAS-STING para impulsar la producción de interferón, con relevancia en la autoinmunidad y la inmunovigilancia frente al cáncer.
Los mecanismos de liberación de DAMPs se describen con igual nivel de detalle. La liberación pasiva ocurre mediante necrosis (activación del necrosoma mediada por RIPK1/RIPK3 y permeabilización de membrana dependiente de MLKL), piroptosis (escisión de proteínas gasderina por caspasas 1/4/5/11, formando poros de membrana de 10–18 nm que liberan IL-1β, IL-18 y, en fases tardías, HMGB1, ATP y cfDNA) y ferroptosis (inhibición de GPX4 y peroxidación lipídica mediante la reacción de Fenton catalizada por hierro). La secreción activa desde células vivas tiene lugar a través de lisosomas secretores (fusión mediada por RAB-SNARE desencadenada por la elevación intracelular de Ca²⁺) y exosomas (gemación de cuerpos multivesiculares regulada por el complejo ESCRT), lo que permite que HMGB1, ATP y proteínas de choque térmico actúen como moléculas de señalización intercelular incluso en ausencia de muerte celular.
La señalización patológica de los DAMPs se mapea en cuatro familias principales de PRR —receptores tipo Toll (TLR), receptores tipo NOD (NLR), receptores de lectina de tipo C (CLR) y RAGE— y en cuatro centros de señalización corriente abajo: NF-κB, MAPK, el inflamasoma NLRP3 y cGAS-STING. En el cáncer, los DAMPs favorecen la evasión inmunitaria tumoral y la metástasis, aunque también pueden potenciar las respuestas a la inmunoterapia cuando son liberados durante la muerte celular inmunogénica. En las enfermedades cardiovasculares, HMGB1 y los cristales de colesterol activan NLRP3 e impulsan la inflamación de la placa aterosclerótica; la activación de NLRP3 inducida por cristales de urato explica el riesgo vascular asociado a la gota. En las enfermedades respiratorias, la señalización desregulada de DAMPs amplifica la lesión pulmonar aguda y la fibrosis.
Las estrategias terapéuticas revisadas abarcan cuatro ámbitos: (1) modulación de las vías de muerte celular para reducir la generación de DAMPs en el origen; (2) neutralización de DAMPs circulantes mediante anticuerpos monoclonales dirigidos contra HMGB1, IL-1β o RAGE; (3) inhibidores de moléculas pequeñas que bloquean los nodos de señalización TLR4, NLRP3, NF-κB o cGAS-STING; y (4) degradación enzimática (por ejemplo, DNasa para cfDNA) o interferencia de RNA/silenciamiento génico para intervenciones de precisión. Cada uno de estos enfoques ha demostrado eficacia en modelos animales de inflamación y cáncer, pero la traslación clínica sigue estando limitada por la heterogeneidad molecular de los DAMPs, la administración subóptima de fármacos y la compleja biología multidiana. Los autores identifican las plataformas de administración basadas en nanopartículas, la edición génica mediante CRISPR y la optimización individualizada del tratamiento impulsada por inteligencia artificial como las soluciones más prometedoras para superar estas barreras, una valoración prospectiva fundamentada en el reconocimiento de que el bloqueo de un único blanco terapéutico de DAMPs es poco probable que resulte suficiente en enfermedades humanas complejas.
Hallazgos clave
- HMGB1 redox state dictates immune outcome: the reduced form recruits leukocytes via CXCL12/CXCR4 and activates NF-κB through TLR2/4/9, the disulfide form triggers TNF-α and type I interferon via macrophage TLR4, and the fully oxidized sulfonated form mediates immunosuppression via RAGE
- Pyroptotic membrane pores (10–18 nm diameter, gasdermin-formed) display non-selective permeability, releasing IL-1β and IL-18 early and macromolecular DAMPs like HMGB1, ATP, and cfDNA in later membrane rupture stages
- Necroptotic pores (4 nm, MLKL-mediated) are cation-selective and driven by RIPK1/RIPK3 necrosome activation, representing a regulated rather than purely passive DAMP release mechanism
- Cholesterol crystal deposition in vascular walls triggers lysosomal disruption and NLRP3 inflammasome activation, providing a mechanistic explanation for atherosclerosis driven by sterile inflammation
- Urate crystal deposition activates NLRP3 via mechanical lysosomal disruption, directly linking gout to a DAMP-driven inflammatory circuit with cardiovascular implications
- Fatty acid accumulation during metabolic disorders activates NLRP3 via the PERK/eIF2α pathway, connecting lipotoxicity to inflammasome-mediated sterile inflammation relevant to obesity and type 2 diabetes
- High-molecular-weight hyaluronic acid degradation products activate TLR2/4 and CD44, promoting inflammatory signaling in obesity and rheumatoid arthritis — demonstrating that physical property changes alone can convert homeostatic molecules into DAMPs
Metodología
Se trata de un artículo de revisión narrativa exhaustiva publicado en Molecular Biomedicine (2025), que sintetiza la literatura primaria sobre la biología, clasificación y orientación terapéutica de los DAMPs. No es un estudio de investigación original ni un metaanálisis, por lo que carece de un tamaño de muestra definido, aleatorización o análisis estadístico. Los autores realizaron una síntesis sistemática de la literatura sobre los mecanismos de los DAMPs en distintas modalidades de muerte celular, familias de PRR, vías de señalización y categorías de enfermedad, incluyendo cáncer, trastornos cardiovasculares y respiratorios. La calidad de la evidencia varía entre los estudios citados, abarcando experimentos in vitro, modelos animales y datos limitados de correlación clínica en humanos.
Limitaciones del estudio
Como revisión narrativa en lugar de revisión sistemática o metaanálisis, este trabajo está sujeto a sesgos de selección en la literatura primaria citada y no ofrece una síntesis cuantitativa del tamaño del efecto. Los autores reconocen explícitamente que la mayoría de las terapias dirigidas a DAMPs permanecen en la fase de validación en modelos animales, con una traducción clínica limitada por la heterogeneidad molecular de los DAMPs, la ineficiencia de los sistemas de administración y los mecanismos multidiana aún sin resolver. No se declaran conflictos de interés, pero el alcance de la revisión es suficientemente amplio como para que la profundidad de cobertura sobre cada modalidad terapéutica individual sea necesariamente limitada.
¿Te ha gustado este resumen?
Recibe la última investigación sobre longevidad en tu bandeja de entrada cada semana.
Introduce tu correo electrónico para suscribirte: