Cómo las vías de muerte celular impulsan el síndrome metabólico y apuntan a nuevos tratamientos

El síndrome metabólico (SM) es un importante factor impulsor de la diabetes tipo 2, la enfermedad del hígado graso y la aterosclerosis. En los datos de NHANES de 2011-2018, alrededor del 39,8 % de los adultos estadounidenses cumplía los criterios, cifra que aumentaba al 56,4 % en los mayores de 60 años. Se estima que la prevalencia en China es del 24,2 %. La atención actual se basa en la pérdida de peso, el ejercicio y fármacos independientes para la glucosa, los lípidos y la presión arterial, y los autores describen los resultados como subóptimos. Esta revisión plantea si la muerte celular programada (PCD, por sus siglas en inglés) es un eslabón mecanístico que faltaba.

Los autores buscaron en PubMed, Web of Science, ScienceDirect y Google Scholar desde su inicio hasta diciembre de 2025, siguiendo los principios de notificación de PRISMA 2020. Dos revisores examinaron estudios sobre la PCD en el SM y trastornos relacionados, incluidos estudios clínicos, en animales y en células. Clasificaron la evidencia desde el Nivel A (datos clínicos en humanos junto con respaldo experimental coherente) hasta el Nivel D (vías emergentes como la PANoptosis y la disulfidptosis, con evidencia directa limitada en el SM). La revisión abarca la apoptosis, la piroptosis, la autofagia, la ferroptosis, la necroptosis, la PANoptosis y la disulfidptosis.

La biología subyacente es un círculo que se refuerza a sí mismo. El exceso de ácidos grasos libres y de citocinas inflamatorias como TNF-α e IL-6 activa JNK e IKKβ, que alteran la señalización de la insulina a través de IRS-1. La grasa visceral, con su capacidad limitada de almacenamiento, se vuelve hipóxica y recluta macrófagos en estructuras en forma de corona. La apoptosis es la vía de muerte con mayor respaldo. El estrés prolongado del retículo endoplasmático empuja a los adipocitos hacia la muerte, y los macrófagos que los engullen amplifican la inflamación. La apoptosis de las células β pancreáticas, provocada por la glucotoxicidad y la lipotoxicidad, causa una pérdida irreversible de la capacidad de producir insulina. Los autores califican la evidencia sobre la apoptosis como relativamente sólida, con base en modelos animales, tejido pancreático humano y observaciones clínicas.

La piroptosis, una forma inflamatoria de muerte celular, se centra en el inflamasoma NLRP3, la caspasa-1 y la gasdermina D. Los ratones alimentados con una dieta alta en grasas mostraron un aumento de NLRP3, IL-1β e IL-18 en el tejido adiposo, mientras que los ratones con NLRP3 eliminado conservaron una mejor sensibilidad a la insulina. En 10 hombres con DM2, la pérdida de peso mediante dieta y ejercicio redujo NLRP3 e IL-18 en el tejido adiposo y mejoró la sensibilidad a la insulina. En un estudio de 98 sujetos, el siRNA de NLRP3 redujo los marcadores de fibrosis inducidos por LPS en adipocitos. En ratones hipertensos, el inhibidor de NLRP3 MCC950 administrado durante 25 días mejoró la presión arterial, el volumen de orina, la osmolaridad y la proteinuria. La melatonina frenó la piroptosis adiposa en ratones mediante NF-κB/GSDMD.

La autofagia surge como un regulador de doble filo. La autofagia basal protege el metabolismo: los ratones con eliminación específica de Atg7 en el hígado desarrollan un flujo autofágico alterado, acumulación de lípidos, estrés oxidativo y esteatosis, y la pérdida de autofagia en las células β causa disfunción mitocondrial y mala secreción de insulina. Sin embargo, una autofagia excesiva o desregulada, sobre todo con la función lisosomal alterada en la enfermedad avanzada, puede volverse desadaptativa. AMPK y mTOR son los principales reguladores. El resumen indica que también se tratan la ferroptosis, la necroptosis, la PANoptosis, la disulfidptosis y las terapias dirigidas a la red de PCD, pero el texto suministrado se interrumpió antes de esas secciones.

El mensaje práctico es que tratar el SM podría requerir actuar sobre vías de muerte que interactúan entre sí, en lugar de sobre factores de riesgo aislados. Las salvedades son importantes. La mayor parte de la evidencia es preclínica, la validación a gran escala en humanos de la piroptosis es limitada y las vías más recientes se basan en extrapolaciones. Además, los métodos enumeran tres bases de datos pero nombran cuatro, y la exclusión de las revisiones existentes puede limitar el contexto.