Cómo envejece el hueso a cada escala y cómo revertirlo

Las fracturas osteoporóticas ocurren aproximadamente cada tres segundos en todo el mundo, y las fracturas de cadera y vertebrales provocan discapacidad, mortalidad y elevados costos de atención a medida que envejecen las poblaciones. Esta revisión de Bone Research sostiene que la visión tradicional del envejecimiento óseo, un desequilibrio entre la resorción por los osteoclastos y la formación por los osteoblastos, es demasiado limitada. En su lugar, los autores lo plantean como un proceso degenerativo en red que abarca los niveles molecular, celular, tisular y sistémico, y proponen que intervenciones dirigidas a cada nivel podrían rejuvenecer el esqueleto.

A nivel macroscópico, el pico de masa ósea se alcanza entre los 25 y los 30 años. Los hombres lo alcanzan más tarde y con valores más altos (columna lumbar, alrededor de 1,2 g/cm²) que las mujeres (alrededor de 1,0 g/cm²). Las mujeres pierden hueso a un ritmo del 3 %-5 % anual en torno a la menopausia, aproximadamente el doble que los hombres. La pérdida trabecular acumulada de los 20 a los 80 años es de alrededor del 40 % en las mujeres frente al 25 % en los hombres. La pérdida vertebral a lo largo de la vida alcanza cerca del 47 % en las mujeres. Las trabéculas se adelgazan, se perforan y se fragmentan, pasando de placas a varillas aisladas, mientras que el hueso cortical se adelgaza y se vuelve más poroso.

La biomecánica revela que la densidad solo cuenta una parte de la historia. Entre los 20 y los 80 años, la densidad mineral ósea (DMO) trabecular vertebral disminuye alrededor de un 48 %-50 %, pero la resistencia al estrés, la rigidez y la absorción de energía caen un 75 %-80 %. La resistencia a la flexión del hueso cortical se reduce un 15 %-20 % entre los 35 y los 70 años, y la resistencia a la compresión disminuye casi un 50 %. El hueso envejecido contiene más mineral y colágeno de menor calidad, y la mineralización irregular actúa como concentradora de tensiones. Los productos finales de glicación avanzada acumulados entrecruzan el colágeno y limitan el deslizamiento de las fibrillas, una de las principales formas en que el hueso disipa energía.

A nivel molecular y celular, la revisión aborda el daño en el DNA, la deriva epigenética, el estrés oxidativo y el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). El SASP óseo tiende a favorecer la resorción, con osteocitos senescentes que liberan RANKL y M-CSF. La relación RANKL/OPG aumenta de dos a tres veces con la edad, y la señalización Wnt/β-catenina y Hippo/YAP disminuye. Los hallazgos sobre los telómeros son inconsistentes: varias cohortes grandes, incluidas una de 2750 y otra de 1867 adultos mayores, además de UK Biobank, no muestran relación con la densidad ósea ni con las fracturas. La disfunción mitocondrial, del retículo endoplásmico y de la proteostasis añade más estrés.

En cuanto a las intervenciones, los autores describen la nutrición, la actividad física y evitar el alcohol y el tabaco como la base. Las opciones farmacológicas incluyen antirresortivos, agentes anabólicos como los anticuerpos anti-esclerostina, y enfoques senolíticos o senomórficos, como los inhibidores de JAK. La medicina regenerativa, la terapia génica y la ingeniería de tejidos están emergiendo. Los autores piden un atlas multiómico del envejecimiento óseo, organoides óseos, modelos computacionales, una evaluación del riesgo multimodal y estrategias de salud pública centradas en la prevención.

Los autores señalan reiteradamente importantes salvedades. Gran parte de la evidencia mecanicista procede de ratones, modelos de ovariectomía o inactivaciones genéticas extremas que reproducen mal el envejecimiento humano gradual. La mayoría de los datos en humanos provienen de mujeres posmenopáusicas. La causalidad a menudo no está demostrada, y es posible que los fármacos actuales no restablezcan la calidad del colágeno ni la tenacidad del hueso.