Cómo la edad y el sexo remodelan la capacidad del sistema inmunitario para combatir el cáncer

La inmunoterapia contra el cáncer, en particular los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs, por sus siglas en inglés), ha transformado la oncología; sin embargo, las respuestas de los pacientes siguen siendo muy variables y están escasamente predichas por la carga mutacional tumoral por sí sola. Esta revisión exhaustiva sostiene que dos variables biológicas fundamentales —la edad y el sexo biológico— son reguladores maestros subestimados de la inmunidad antitumoral y la eficacia de la inmunoterapia.

En lo que respecta a la dimensión del envejecimiento, la revisión detalla cómo la inmunosenescencia deteriora progresivamente cada rama del sistema inmunitario. Las células dendríticas pierden capacidad de captación de antígenos y de activación de linfocitos T. Las células natural killer reducen la expresión de receptores de citotoxicidad (NKp30, NKp46, NKp44) y disminuyen la secreción de IFN-γ. Los macrófagos se polarizan hacia fenotipos pro-tumorales, secretando factores SASP como IL-10, CCL2 y CXCL13. Los linfocitos T experimentan involución tímica, contracción del repertorio TCR y emergencia de subpoblaciones agotadas CD28-negativas resistentes a la reinvigorización por ICIs. De manera crítica, la revisión distingue entre linfocitos T senescentes (irreversibles, refractarios a ICIs) y linfocitos T agotados (epigenéticamente distintos, sensibles a ICIs), una distinción de vital importancia clínica que con frecuencia se pasa por alto. Los linfocitos B también disminuyen, con una expresión deteriorada de AID que altera la maduración de la afinidad de anticuerpos.

Para complicar aún más el panorama, el envejecimiento coexiste con el inflammaging —una inflamación estéril sistémica, crónica y de bajo grado—. Las citocinas derivadas del SASP, procedentes de células inmunitarias y estromales senescentes, reclutan MDSCs y Tregs, construyendo un microambiente tumoral (TME) profundamente inmunosupresor. Este doble proceso de degeneración inmunitaria e hiperactivación inmunitaria crea un ciclo que se retroalimenta y acelera la evasión inmunitaria tumoral en pacientes de edad avanzada.

En cuanto a la dimensión del sexo, la revisión explora cuatro capas mecanísticas fundamentales. En primer lugar, la genómica de los cromosomas sexuales: las mujeres se benefician de una expresión más amplia de genes inmunitarios debido a la escape de la inactivación del cromosoma X, mientras que los hombres experimentan una pérdida relacionada con la edad del cromosoma Y (LOY) en las células inmunitarias, lo que deteriora la vigilancia tumoral. En segundo lugar, las redes de hormonas sexuales: los estrógenos generalmente potencian la inmunidad adaptativa y las respuestas de IFN, mientras que los andrógenos suprimen la activación inmunitaria —lo que explica en parte por qué las mujeres presentan respuestas más potentes a los ICIs pero también sufren más eventos adversos relacionados con la inmunidad—. En tercer lugar, la reprogramación metabólica: las diferencias basadas en el sexo en el metabolismo lipídico, la utilización de glucosa y la función mitocondrial dentro del TME alteran de manera diferente la capacidad funcional de las células inmunitarias y los microambientes promotores de tumores en hombres frente a mujeres. En cuarto lugar, el microbioma intestinal: la composición microbiana diferenciada según el sexo modula el tono inmunitario sistémico y la respuesta a los ICIs, emergiendo como una diana terapéutica tratable.

Las implicaciones clínicas son sustanciales. El sexo y la edad conjuntamente explican una proporción significativa de la heterogeneidad en la eficacia y la toxicidad de los ICIs. La revisión aboga por diseños de ensayos clínicos estratificados por edad y por sexo, el desarrollo de biomarcadores y, en última instancia, protocolos personalizados de inmuno-oncología. Entre las limitaciones se encuentran el hecho de que el alcance de la revisión se limita al envejecimiento en adultos, excluyendo la oncología pediátrica y de adultos jóvenes, así como la dependencia de datos de modelos murinos para algunas de las afirmaciones mecanísticas.