HNRNPU vincula el procesamiento del RNA, la remodelación de la cromatina y la metilación del DNA en neuronas en desarrollo

HNRNPU es una proteína multifuncional que ayuda a mantener abierta la cromatina en los promotores activos y regula la estabilidad, el empalme y el transporte del RNA. La haploinsuficiencia de *HNRNPU* causa un trastorno grave del neurodesarrollo caracterizado por retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, autismo y epilepsia. Los estudios de metilación del DNA en sangre han encontrado diferencias epigenéticas generalizadas en las personas afectadas, pero la metilación no se había examinado en células neurales, y los socios de interacción de la proteína en estas células estaban mal definidos.

El equipo estudió células madre neuroepiteliales derivadas de células madre pluripotentes inducidas humanas y células neurales en diferenciación. Combinaron tres capas de datos: el mapeo de interacciones proteína-proteína, la identificación de dianas de RNA y el perfilado de la metilación del DNA en todo el genoma tras el silenciamiento de *HNRNPU*. Después integraron las capas para encontrar genes afectados en varios niveles moleculares. También validaron interacciones clave y examinaron sus efectos en un estado de deficiencia de HNRNPU.

HNRNPU ocupaba el centro de extensas redes de interacción. Entre ellas se incluían una asociación con el complejo de remodelación de la cromatina SWI/SNF de mamíferos y una conexión con la traducción no reconocida hasta ahora. HNRNPU también se asociaba con mRNA que codifican proteínas importantes para el desarrollo neuronal, varias de las cuales están a su vez vinculadas a trastornos del neurodesarrollo. El silenciamiento de *HNRNPU* reprogramó la dinámica de la metilación del DNA en regiones reguladoras, en particular en promotores activos y bivalentes de factores de transcripción del neurodesarrollo.

La integración de los conjuntos de datos de proteínas, RNA y metilación identificó 19 genes que convergían en los tres niveles. Entre ellos figuraban los componentes de SWI/SNF *SMARCA4* y *SMARCC2*, genes conocidos de trastornos del neurodesarrollo, y maquinaria de procesamiento del RNA como *SYNCRIP*. Esto sugiere que la pérdida de HNRNPU puede alterar una red conectada que abarca el metabolismo del RNA, la organización de la cromatina y la metilación del DNA, en lugar de una única vía. La coincidencia con otros genes de trastornos del neurodesarrollo podría ayudar a explicar por qué las mutaciones en distintos genes de cromatina y de unión al RNA producen características clínicas similares.

El estudio es mecanístico y utiliza modelos de células neurales humanas en cultivo, por lo que no demuestra que ninguna intervención mejore los resultados. Los modelos celulares no pueden reproducir por completo el momento, la diversidad celular ni los circuitos del cerebro en desarrollo. Los datos de interacción y de unión muestran asociación, no necesariamente causalidad, y el vínculo entre la metilación alterada de los promotores y la expresión génica posterior y la función neuronal requiere más pruebas. Aun así, el conjunto de datos ofrece una lista priorizada de genes y vías para su seguimiento en los trastornos relacionados con *HNRNPU* y para comprender cómo las proteínas de unión al RNA configuran el epigenoma neuronal. Cabe señalar que para este resumen solo estaban disponibles el resumen y la introducción del artículo, por lo que no se abordan detalles metodológicos y cuantitativos más precisos.