Una vía oculta Ral-CTSA permite que el colesterol de la dieta erosione los receptores de LDL del hígado, y bloquearla reduce el LDL
Investigadores de UC San Diego descubrieron una vía Ral–catepsina A que reduce los receptores de LDL en el hígado, y un inhibidor que ya ha superado pruebas de seguridad en humanos redujo el LDL en ratones.
Resumen
El colesterol alto es uno de los principales factores de las enfermedades cardíacas, la principal causa de muerte en el mundo. Investigadores de la Facultad de Medicina de la UC San Diego han descubierto una vía oculta que explica por qué el consumo elevado de colesterol debilita la capacidad del hígado para eliminar el LDL, el llamado colesterol malo. En ratones y en células humanas, el colesterol de la dieta activó una proteína llamada Ral. Ral desencadenó una cadena de eventos en la que participa una enzima llamada catepsina A (CTSA), que provocó la pérdida de receptores de LDL, los puntos de anclaje de las células hepáticas que retiran el LDL de la sangre. Cuando el equipo bloqueó la CTSA con un inhibidor de molécula pequeña, los receptores de LDL se volvieron más estables y el LDL circulante disminuyó de forma marcada en los ratones. El fármaco experimental ya superó un ensayo temprano de seguridad en humanos, lo que podría acelerar su desarrollo. El trabajo, publicado en Nature, es preclínico, por lo que todavía no es un tratamiento que las personas puedan utilizar, pero apunta a una nueva vía más allá de las estatinas y los inhibidores de PCSK9.
Resumen detallado
La enfermedad cardíaca asociada con el colesterol alto sigue siendo la principal causa de muerte en todo el mundo. A pesar de que hoy existen más opciones de tratamiento que nunca, muchas personas siguen sin alcanzar niveles seguros de LDL, y otras no toleran los efectos secundarios de los fármacos actuales. Por ello, comprender por qué falla la eliminación del colesterol por parte del organismo es importante para cualquiera que quiera proteger sus años de vida saludable cardiovascular.
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, dirigidos por Alan Saltiel, PhD, han identificado una vía antes desconocida detrás de este problema. El hígado elimina el colesterol LDL mediante receptores de LDL situados en la superficie de sus células, que capturan el LDL de la sangre y lo introducen en la célula para procesarlo. Cuantos más receptores hay, más LDL se elimina. Las estatinas y los inhibidores de PCSK9 actúan en gran medida preservando o aumentando el número de receptores.
Mediante ratones y células humanas, el equipo descubrió que un alto contenido de colesterol en la dieta activa una proteína llamada Ral, que Saltiel había estudiado previamente en células adiposas. Ral activa desencadena una cadena de eventos que reduce los receptores de LDL. Después, los investigadores identificaron una enzima, la catepsina A (CTSA), como una pieza fundamental del proceso que provoca la pérdida de receptores. Bloquear la CTSA con un inhibidor de molécula pequeña hizo que los receptores de LDL fueran más estables, y el colesterol LDL circulante descendió de forma drástica en los ratones. Un fármaco experimental dirigido a esta vía ya ha completado un ensayo inicial de seguridad en humanos, lo que podría acortar el camino hacia las pruebas clínicas.
La implicación práctica es una posible nueva clase de terapia para reducir el LDL que actúa mediante un mecanismo distinto al de los fármacos existentes. Con el tiempo, podría ayudar a las personas que no alcanzan los objetivos con estatinas o inhibidores de PCSK9, o que no pueden tolerarlos. El trabajo también refuerza un mensaje conocido: una dieta rica en colesterol puede debilitar las propias defensas del hígado.
Las salvedades son importantes. La mayoría de los datos de eficacia provienen de ratones, y un ensayo inicial de seguridad no demuestra que el fármaco reduzca el LDL en las personas. Se desconocen la dosis, la seguridad a largo plazo, los efectos sobre los eventos cardiovasculares y cómo se compara con las terapias actuales o qué aporta en combinación con ellas. Los lectores no deben modificar ningún tratamiento a partir de este resultado preclínico.
Hallazgos clave
- Dietary cholesterol activates the protein Ral, which sets off a chain of events that reduces LDL receptors on liver cells.
- The enzyme cathepsin A (CTSA) helps drive the loss of LDL receptors in this newly identified pathway.
- Blocking CTSA with a small-molecule inhibitor stabilized LDL receptors and sharply lowered circulating LDL cholesterol in mice.
- An experimental drug targeting the pathway has already passed an early human safety trial, which may speed development.
- The study used mice and human cells and was published in Nature; efficacy in people is untested.
Metodología
Esta es una noticia que resume un estudio revisado por pares publicado en Nature, realizado en la Facultad de Medicina de la UC San Diego (UC San Diego School of Medicine) y distribuido a través de ScienceDaily. La base de evidencia es preclínica: experimentos en ratones y células humanas, además de una referencia a un ensayo previo de seguridad del fármaco en humanos. El extracto está truncado, por lo que no se pueden ver los métodos completos ni los resultados numéricos.
Limitaciones del estudio
Los datos de eficacia provienen de modelos en ratones y en células, que con frecuencia no se trasladan a los humanos, y el ensayo temprano en humanos solo evaluó la seguridad. El artículo no ofrece tamaños del efecto, dosis ni datos sobre desenlaces cardiovasculares, y el texto está cortado a mitad de una frase. Consulte el artículo de Nature para conocer el inhibidor específico, la magnitud de la reducción del LDL y cualquier señal de seguridad.
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