El compuesto herbal Wogonin combate la pancreatitis alcohólica potenciando la limpieza celular

La pancreatitis alcohólica (AP) surge cuando la exposición crónica al alcohol altera los sistemas de mantenimiento celular del páncreas, lo que lleva a una acumulación peligrosa de gránulos de zimógeno (ZGs) y a la activación prematura de enzimas digestivas. Una deficiencia molecular clave subyacente a la AP es la actividad deteriorada del Factor de Transcripción EB (TFEB), el controlador maestro de la autofagia y la biogénesis lisosomal. Sin una autofagia suficiente impulsada por TFEB, los ZGs dañados se acumulan y desencadenan cascadas inflamatorias. A pesar de este claro objetivo mecanístico, no se han desarrollado clínicamente activadores farmacológicos de TFEB.

Este estudio investigó si la Wogonina —un flavonoide bioactivo de <em>Scutellaria baicalensis</em> (Huangqin/HQ), una hierba utilizada durante mucho tiempo en la medicina tradicional china para la pancreatitis— podría actuar como activador de TFEB. Utilizando células reporteras TFEB-AcGFP y sistemas de flujo autofágico con mRFP-GFP-LC3 en tándem fluorescente en células HeLa, los investigadores demostraron que los extractos de HQ y la Wogonina purificada promovieron de forma robusta la translocación nuclear de TFEB, aumentaron la expresión de TFEB y LAMP1, y mejoraron significativamente el flujo autofágico —convirtiendo autofagosomas en autolisosomas degradativos a tasas elevadas.

<em>In vivo</em>, ratones C57BL/6J sometidos a un modelo de alimentación alcohólica crónica más atracón (Gao-binge) mostraron reducción de amilasa y lipasa séricas, menor acumulación de ZGs, menor vacuolización acinar y menos edema pancreático cuando fueron tratados con HQ (350 mg/kg). Los análisis moleculares confirmaron la restauración de TFEB, PGC1α, LAMP1, el recambio de LC3B-II y la degradación de p62 en el tejido pancreático. De manera crítica, los ratones con eliminación específica de TFEB en células acinares no se beneficiaron del tratamiento con HQ, y la sobreexpresión de TFEB mediante adenovirus reprodujo los efectos protectores de HQ incluso sin tratamiento farmacológico —estableciendo a TFEB como el mediador esencial.

Desde el punto de vista mecanístico, la detección virtual basada en estructura y el acoplamiento molecular identificaron a AMPK como el principal socio de unión de la Wogonina entre los reguladores de cinasas upstream de TFEB. Esto se validó mediante tres ensayos biofísicos ortogonales: resonancia de plasmón superficial (SPR), calorimetría de titulación isotérmica (ITC) y ensayo de desplazamiento térmico celular (CETSA). Se encontró que la Wogonina adopta una pose de unión que mimetiza la adenina en el sitio activo de AMPK, estabilizando la proteína cinasa —en lugar de simplemente activarla catalíticamente— y manteniendo así la supresión mediada por AMPK de mTORC1 y la fosforilación directa de TFEB, ambas promotoras de la actividad nuclear de TFEB.

Estos hallazgos establecen a la Wogonina como el principal impulsor bioactivo de la eficacia anti-pancreatitis de Huangqin y, de manera más amplia, como una prueba de concepto de compuestos vegetales estabilizadores de cinasas dirigidos al eje AMPK-TFEB-autofagia. Para el campo de la longevidad y el envejecimiento saludable, esta vía AMPK-TFEB reviste un interés significativo, ya que tanto la activación de AMPK como la mejora de la autofagia se asocian con la resiliencia celular al estrés y la longevidad del organismo. El estudio abre una estrategia botánica viable para el desarrollo de agonistas de TFEB destinados a tratar la pancreatitis y potencialmente otras enfermedades por deficiencia de autofagia.