El receptor cardíaco LDLR se asocia con la proteína OPN para desencadenar una inflamación cardíaca mortal por COVID-19

El COVID-19 conlleva un riesgo de miocarditis más de 15 veces mayor en comparación con personas no infectadas, y el daño cardíaco resultante —que incluye insuficiencia cardíaca, arritmias y muerte súbita— sigue siendo poco comprendido a nivel mecanístico. A diferencia de la miocarditis vírica clásica, la miocarditis por COVID-19 está dominada por infiltración de macrófagos impulsada por una disregulación inmunitaria sistémica, más que por infección directa del miocardio, una distinción que ha hecho inadecuados a los modelos animales existentes para estudiar la enfermedad.

Para abordar esta brecha, los investigadores diseñaron un modelo murino altamente reproducible mediante la administración de sobreexpresión cardíaca específica de LDLR humano a través de AAV9 (AAV9-cTnT-hLDLR) en ratones transgénicos K18-hACE2, que fueron posteriormente infectados por vía intratraqueal con un virus quimérico de SARS-CoV-2 compatible con BSL-2. Esta combinación produjo miocarditis con una penetrancia del 100%, caracterizada por infiltración inflamatoria predominantemente de macrófagos y necrosis de cardiomiocitos que reproduce fielmente la patología de la miocarditis humana por COVID-19. De manera determinante, la administración de AAV9-cTnT-IDOL para degradar el LDLR cardíaco abolió por completo el fenotipo de miocarditis, lo que confirma al LDLR como el factor central implicado.

El estudio reveló una novedosa interacción molecular de alta afinidad entre el LDLR (específicamente sus dominios de repetición de complemento CR2-CR5) y la osteopontina (OPN), una glicoproteína secretada conocida por mediar la quimiotaxis de macrófagos. Los macrófagos derivados de ratones con deleción de OPN no lograron migrar hacia cardiomiocitos con sobreexpresión de LDLR en condiciones in vitro, lo que demuestra que este eje LDLR-OPN es funcionalmente indispensable para el reclutamiento de monocitos hacia el miocardio inflamado. Entre las múltiples vías de muerte celular inflamatoria examinadas —incluyendo la ferroptosis y la necroptosis— únicamente la piroptosis mediada por gasdermin D (GSDMD) se activó de forma selectiva en la miocarditis inducida por LDLR. El tratamiento con dimetilfumarato (DMF), un inhibidor de GSDMD, redujo significativamente la señalización piroptótica y la carga inflamatoria cardíaca en ratones infectados.

La validación traslacional provino de corazones de autopsias de pacientes con miocarditis humana, que mostraron una regulación al alza superior a 10 veces tanto del LDLR como de ICAM-1, reproduciendo fielmente los hallazgos del modelo murino. La reconstrucción tridimensional de tejido cardíaco completo mediante procesamiento de imágenes asistido por aprendizaje profundo permitió la cartografía cuantitativa de la infiltración inmunitaria y los focos necróticos a lo largo de secciones histológicas seriadas, proporcionando una resolución espacial sin precedentes de la arquitectura inflamatoria.

Estos hallazgos redefinen al LDLR, más allá de su rol como receptor de colesterol, como un orquestador clave de la inflamación cardíaca durante la infección vírica. El eje LDLR-OPN representa una diana terapéutica recientemente validada, y el modelo BSL-2 compatible establecido ofrece una plataforma práctica y reproducible para evaluar intervenciones frente a la miocarditis por COVID-19 y, potencialmente, frente a otras formas de miocarditis vírica.