Trasplante de microbioma intestinal más inmunoterapia, a prueba en el cáncer de esófago y de estómago

El cáncer de esófago y el de estómago siguen siendo difíciles de tratar. Incluso con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) añadidos a la quimioterapia, la supervivencia global mediana tras el tratamiento de primera línea se estima en solo 13–17 meses. Las pruebas sugieren que la microbiota intestinal moldea la inmunidad sistémica y antitumoral. En el melanoma metastásico, un único trasplante de microbiota fecal (FMT) de donantes sanos antes del tratamiento anti-PD-1 se asoció con una tasa de respuesta del 65%, frente a aproximadamente el 30% que suele notificarse. Un ensayo de fase Ib de 2024 también halló que el FMT de pacientes respondedores restableció el beneficio en tumores sólidos refractarios al tratamiento anti-PD-1.

Este artículo es una descripción de protocolo, no un informe de resultados, de un ensayo de fase I-II en una sola institución, el National Cancer Center Hospital de Japón (jRCTs031240170). Los pacientes toman por vía oral amoxicilina (1500 mg/día), fosfomicina (3000 mg/día) y metronidazol (750 mg/día) durante una semana (mínimo cinco días) para reducir las bacterias residentes. Al menos dos días después, reciben una dosis de 200 mL de solución de microbiota de donante mediante colonoscopia total, y el tratamiento con ICI comienza al día siguiente. La solución la preparan la Universidad de Juntendo y Metagen Therapeutics. Los autores citan datos de colitis ulcerosa que muestran una remisión del 82% con pretratamiento antibiótico frente al 58% sin él.

Una parte de seguridad incluye de 3 a 6 pacientes por cohorte (6–12 en total). La cohorte 1 recibe quimioterapia más nivolumab o pembrolizumab, y la cohorte 2 (solo carcinoma de células escamosas de esófago) recibe nivolumab más ipilimumab. Si se cumplen los criterios de seguridad, una parte de expansión incluye a 10 pacientes por cohorte: dos cohortes de esófago y una de estómago. Los pacientes elegibles son adultos con estado funcional ECOG de 0–1, enfermedad medible y función orgánica adecuada. Entre los criterios de exclusión figuran los tumores HER2 positivos, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad autoinmune activa, el uso reciente de esteroides o inmunosupresores, la infección activa y el VIH o la hepatitis B/C. Los donantes se someten a un amplio cribado de patógenos, sangre y heces, que incluye bacterias farmacorresistentes y SARS-CoV-2.

El criterio de valoración principal es la toxicidad limitante de la dosis (DLT) desde el día 1 hasta el día 28 después del FMT. La DLT se define como una toxicidad no hematológica de grado 3–4 posiblemente relacionada con el FMT, o un retraso de 14 días o más en la quimioterapia. Los criterios secundarios son la tasa de respuesta, la tasa de control de la enfermedad, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global y los eventos adversos, con TC cada 8 semanas y después cada 12 semanas a partir de la semana 24. La eficacia utiliza la primera etapa del diseño de futilidad en dos etapas de Simon. Las tasas de respuesta umbral son del 45% (fluorouracilo/cisplatino más anticuerpo anti-PD-1), 30% (nivolumab más ipilimumab) y 50% (quimioterapia gástrica más nivolumab). Una cohorte se detiene si los respondedores son ≤5/10, ≤4/10 o ≤6/11.

El trabajo traslacional es extenso. Se recogen heces después de los antibióticos y a las 4 y 8 semanas, sangre a las 8 semanas, y biopsias del tumor y del epitelio intestinal antes y después del tratamiento. La citometría de flujo caracterizará los linfocitos T CD4+, CD8+ y reguladores, las células NK, las células MAIT y las células supresoras derivadas de mieloides. La inmunohistoquímica evaluará los cambios en el microambiente inmunitario tumoral. Los análisis multiómicos (metabolómica, proteómica, transcriptómica, epigenómica, genómica) buscan identificar biomarcadores predictivos.

El reclutamiento comenzó en junio de 2024 y, en agosto de 2025, se habían incluido siete pacientes, pero no se notifican datos de seguridad ni de eficacia. El diseño es de un solo brazo con cohortes pequeñas, por lo que no puede distinguir el efecto del FMT del de los antibióticos ni del del tratamiento estándar con ICI. Los resultados serán preliminares y generadores de hipótesis, y se necesitarían estudios aleatorizados más amplios para confirmar cualquier beneficio.