La bacteria intestinal *Lactobacillus intestinalis* recluta células inmunitarias para combatir el cáncer colorrectal
Una bacteria intestinal probiótica induce a las células tumorales a liberar CCL5, atrayendo células dendríticas que suprimen el crecimiento del cáncer colorrectal.
Resumen
Los investigadores descubrieron que *Lactobacillus intestinalis*, una bacteria probiótica intestinal, suprime el cáncer colorrectal (CCR) mediante la activación de una cascada de reclutamiento inmunitario. En modelos murinos de CCR tanto inducido químicamente como espontáneo, la suplementación oral con *L. intestinalis* redujo significativamente la carga tumoral. El mecanismo implica que la bacteria estimula a las células tumorales —a través de la vía de señalización NOD1/NF-κB— para que secreten la quimiocina CCL5, la cual recluta células dendríticas (CD) hacia el microambiente tumoral. Cuando las CD fueron eliminadas o la expresión de CCL5 fue silenciada, el efecto antitumoral desapareció, lo que confirma la necesidad de esta vía. Los datos clínicos procedentes de muestras de pacientes con CCR y bases de datos públicas corroboraron además correlaciones positivas entre la abundancia de *L. intestinalis*, la expresión de CCL5 y las firmas génicas relacionadas con las CD, lo que sugiere una relevancia traslacional.
Resumen detallado
El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más frecuente en todo el mundo y la segunda causa principal de muerte por cáncer. El microbioma intestinal es reconocido cada vez más como un modulador clave del microentorno inmunitario tumoral, pero los mecanismos específicos mediante los cuales las cepas bacterianas individuales influyen en la inmunidad antitumoral siguen siendo incompletamente comprendidos. Este estudio es el primero en caracterizar el papel antitumoral de <em>Lactobacillus intestinalis</em> en el cáncer colorrectal y en delimitar su mecanismo molecular.
Empleando dos modelos murinos establecidos de cáncer colorrectal —el modelo de inducción química AOM/DSS y el modelo de adenoma espontáneo ApcMin/+—, los investigadores demostraron que la administración oral diaria por sonda de <em>L. intestinalis</em> (10⁹ CFU/ratón) redujo significativamente el número, el tamaño y la carga tumoral en comparación con los controles de PBS o <em>E. coli</em> MG1655. El análisis histopatológico confirmó una reducción de la proliferación (Ki67) y de la angiogénesis (CD31) en los tumores de los ratones tratados con <em>L. intestinalis</em>. El análisis por citometría de flujo de las células inmunitarias infiltrantes de tumor reveló un notable aumento en la infiltración de células dendríticas (DC), junto con la activación subsecuente de células T CD8+, en los animales tratados.
Para diseccionar el mecanismo, el equipo realizó experimentos de cocultivo con la línea celular murina de cáncer colorrectal MC38 y <em>L. intestinalis</em> a una MOI de 100:1. El perfilado de citocinas y los arrays de quimiocinas de medios condicionados identificaron a CCL5 como la quimiocina primaria regulada al alza en las células tumorales tras la exposición bacteriana. La inmunofluorescencia y el ELISA confirmaron que <em>L. intestinalis</em> indujo la secreción de CCL5 por parte de las células tumorales, y no de las propias bacterias. Los ensayos de migración de células dendríticas derivadas de médula ósea (BMDC) demostraron que los medios condicionados enriquecidos en CCL5 procedentes de células tumorales tratadas con <em>L. intestinalis</em> reclutaron DC de manera robusta in vitro. El silenciamiento de CCL5 mediante siRNA en células MC38 abolió el reclutamiento de DC y eliminó el efecto antitumoral protector en modelos tumorales subcutáneos, confirmando que CCL5 es indispensable para el mecanismo.
Una investigación más profunda reveló que <em>L. intestinalis</em> activa la vía de señalización NOD1/NF-κB en las células tumorales para impulsar la transcripción de CCL5. El silenciamiento de NOD1 con siRNA en células MC38 atenuó significativamente la regulación al alza de CCL5 inducida por <em>L. intestinalis</em> y la translocación nuclear de NF-κB. Para confirmar la necesidad de las DC in vivo, el equipo utilizó ratones Itgax-DTR en los que las DC CD11c+ fueron depletadas mediante toxina diftérica. En los ratones deficientes en DC, el efecto supresor tumoral de <em>L. intestinalis</em> fue completamente abolido, validando el papel esencial de las DC en este eje.
La validación clínica se llevó a cabo mediante el análisis de muestras fecales y de tejido tumoral de pacientes con cáncer colorrectal, junto con conjuntos de datos transcriptómicos públicos. La abundancia de <em>L. intestinalis</em> correlacionó positivamente con la expresión de CCL5 y las firmas génicas relacionadas con DC en el tejido tumoral. Estos hallazgos concordantes en datos humanos refuerzan el potencial traslacional de los resultados preclínicos. El estudio posiciona a <em>L. intestinalis</em> como un candidato prometedor para la prevención del cáncer colorrectal basada en el microbioma o como terapia adyuvante, actuando a través de un eje de reclutamiento de CCL5/DC intrínseco a la célula tumoral descrito por primera vez.
Hallazgos clave
- L. intestinalis oral supplementation significantly reduced tumor burden in two independent mouse CRC models.
- The bacterium induced tumor cells to secrete CCL5 via NOD1/NF-κB signaling, recruiting dendritic cells into the TME.
- DC depletion or CCL5 knockdown completely abolished L. intestinalis anti-tumor effects, confirming pathway essentiality.
- Clinical CRC datasets showed positive correlations between L. intestinalis abundance, CCL5 levels, and DC-related gene signatures.
- L. intestinalis acts on tumor cells—not immune cells directly—to remodel the immunosuppressive tumor microenvironment.
Metodología
El estudio utilizó dos modelos murinos de CCR (inducido por AOM/DSS y espontáneo ApcMin/+), además de modelos de tumores subcutáneos con MC38 en ratones C57BL/6 e Itgax-DTR (con depleción de células dendríticas). Se emplearon cocultivos in vitro de células de CCR con L. intestinalis, silenciamiento génico mediante siRNA de CCL5 y NOD1, ensayos de quimiotaxis con células dendríticas derivadas de médula ósea (BMDC), citometría de flujo, inmunohistoquímica, y análisis de muestras clínicas de pacientes y conjuntos de datos transcriptómicos públicos.
Limitaciones del estudio
Todo el trabajo mecanístico se realizó en modelos murinos y líneas celulares; falta evidencia causal directa en pacientes humanos con CCR. El estudio no evaluó si la colonización por *L. intestinalis* es duradera ni cómo interactúa con la composición existente del microbioma intestinal o con los regímenes de quimioterapia.
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