Péptidos de bacterias intestinales reducen la grasa, aumentan la densidad ósea y mejoran el azúcar en sangre en roedores

El microbioma intestinal humano codifica muchos más genes codificantes de proteínas que el propio genoma humano, aunque la mayoría de las proteínas microbianas siguen sin estar funcionalmente caracterizadas en relación con la fisiología del huésped. Este estudio aborda esa brecha buscando sistemáticamente en genomas de referencia procariotas secuencias bacterianas que se asemejen a hormonas peptídicas metabólicas humanas conocidas.

Mediante una canalización bioinformática que alinea 285.952 secuencias de genomas procariotas con 118 secuencias de proteínas ligando y precursoras humanas, los autores identificaron RUMTOR_00181 en <em>Ruminococcus torques</em> (RT) ATCC 27756, un comensal intestinal prevalente. La proteína contiene dos dominios de fibronectina tipo III (FN3) con una identidad del 24–25% con la irisina (derivada de la FNDC5 humana), un péptido señal, un dominio transmembrana hidrófobo y un extremo C-terminal corto. La escisión predicha por tripsina produce dos polipéptidos: RORDEP1 (87 aminoácidos) y RORDEP2 (88 aminoácidos), que comparten entre sí una identidad de secuencia del 73%. De los 244 genomas de cepas de RT disponibles, 161 cepas aisladas de humanos portaban versiones altamente homólogas (>99%) de este precursor. La espectrometría de masas en tándem acoplada a cromatografía líquida (LC–MS/MS) confirmó que ambos RORDEPs son secretados al sobrenadante de cultivos de RT y son detectables en plasma sanguíneo humano, lo que los establece como polipéptidos circulantes de origen microbiano.

Los análisis epidemiológicos de datos de cohortes humanas mostraron que la abundancia relativa de las cepas de RT con expresión de RORDEP se correlacionaba inversamente con el IMC y con medidas de adiposidad, lo que motivó pruebas funcionales. La administración oral por sonda gástrica de cepas de RT con expresión de RORDEP —o de <em>E. coli</em> diseñadas para expresar RORDEP1— a ratones delgados con dieta alta en grasas y a ratones con obesidad inducida por la dieta mejoró significativamente la tolerancia a la glucosa, redujo la acumulación de masa grasa y aumentó la densidad mineral ósea. Los análisis de expresión génica y proteica en el tejido adiposo revelaron una regulación al alza de las vías de termogénesis y lipólisis, lo que sugiere un aumento del gasto energético como factor mecanístico contribuyente.

La administración intraperitoneal de RORDEP1 recombinante a ratas mejoró la tolerancia a la glucosa y moduló el eje hormonal intestinal: GLP-1, PYY e insulina aumentaron, mientras que el GIP disminuyó tras una carga oral de glucosa. La administración intestinal de r-RORDEP1 potenció la supresión mediada por insulina de la producción hepática de glucosa mediante la regulación a la baja de genes y proteínas de gluconeogénesis, glucogenólisis y lipogénesis en el hígado, al tiempo que reguló al alza las vías de señalización de insulina, glucogénesis y glucólisis.

Estos hallazgos establecen los RORDEPs como una nueva clase de polipéptidos metabólicos derivados de bacterias intestinales con eficacia preclínica en múltiples parámetros metabólicos. Entre las advertencias se incluyen la naturaleza exclusivamente preclínica (en roedores) de los estudios de intervención, los objetivos receptores no resueltos, la biodisponibilidad y estabilidad inciertas de los péptidos en humanos, y la necesidad de confirmar la causalidad —en lugar de la mera correlación— en los datos epidemiológicos humanos.