La proteína de Golgi YIF1A impulsa el envejecimiento celular mediante la activación de la vía mTORC1

La senescencia celular —el estado en el que las células dejan de dividirse permanentemente y comienzan a secretar factores inflamatorios— es una característica distintiva del envejecimiento y las enfermedades asociadas a él. El complejo quinasa mTORC1 se encuentra persistentemente activado en las células senescentes y es un impulsor clave de este proceso; sin embargo, el repertorio completo de proteínas que regulan mTORC1, especialmente en el aparato de Golgi, permanecía escasamente caracterizado. Este estudio se propuso llenar ese vacío investigando la función de YIF1A, una proteína residente en el Golgi/ERGIC cuya expresión se sabe que aumenta en células senescentes y tejidos envejecidos.

Utilizando múltiples líneas celulares humanas cancerosas y normales, los investigadores demostraron que la sobreexpresión de YIF1A amplificó notablemente la actividad de mTORC1 en respuesta a la estimulación con insulina y EGF, medida mediante la fosforilación de los sustratos canónicos de mTORC1 S6K1 (T389) y ULK1 (S757). A la inversa, la supresión de YIF1A inhibió la actividad de mTORC1, y este efecto se rescató mediante la reexpresión de un constructo YIF1A resistente a shRNA. La purificación por Golgi-IP confirmó que la sobreexpresión de YIF1A aumentaba la abundancia de mTOR localizado en el Golgi, y la alteración de la integridad del Golgi con Brefeldina A anuló la activación de mTORC1 inducida por YIF1A, anclando firmemente el mecanismo a este orgánulo.

Desde el punto de vista mecanístico, el equipo descubrió que YIF1A interactúa con la E3 ubiquitina ligasa RNF126 y con G3BP1/2 —proteínas de andamiaje que normalmente anclan el complejo TSC1/2 al lisosoma y al Golgi, manteniendo mTORC1 bajo control—. YIF1A facilita la poliubiquitinación de tipo K48 mediada por RNF126 de G3BP1/2, dirigiéndolas hacia la degradación proteasomal. La pérdida de G3BP1/2 desestabiliza TSC1/2 y eleva el Rheb libre, que a su vez activa mTORC1. La supresión de YIF1A o RNF126 estabilizó G3BP1/2 e inhibió la señalización de mTORC1, situando a este trío en un eje regulador coherente.

En modelos de senescencia inducida por los agentes quimioterapéuticos etopósido y doxorrubicina, la supresión de YIF1A atenuó significativamente el fenotipo senescente —incluyendo una reducción de la tinción de SA-β-galactosidasa, una disminución de los niveles de p21 y p16, y una menor secreción de factores SASP—. La relevancia evolutiva de la vía se validó en <em>C. elegans</em>: los gusanos carentes de <em>yif-1</em> (el ortólogo de YIF1A) vivieron más que los controles de tipo salvaje, mientras que los gusanos que sobreexpresaban <em>yif-1</em> presentaban esperanzas de vida acortadas, efectos que eran epistáticos a los componentes de la vía mTORC1.

Estos hallazgos establecen un nodo regulador específico del Golgi para mTORC1 y el envejecimiento hasta ahora no reconocido, con YIF1A a la cabeza de una cascada proteolítica (YIF1A → RNF126 → degradación de G3BP1/2 → desestabilización de TSC1/2 → activación de Rheb → mTORC1). Los autores proponen YIF1A como posible diana terapéutica para patologías relacionadas con el envejecimiento, aunque su traslación al ámbito clínico requerirá un trabajo adicional considerable.