El enmascaramiento con glicanos ayuda a una vacuna experimental contra la COVID a neutralizar más variantes

La evolución del SARS-CoV-2 reduce repetidamente el reconocimiento por parte de los anticuerpos, lo que genera presión para actualizar las vacunas. Este estudio exploró si cambiar la forma en que el sistema inmunitario percibe un antígeno vacunal podría ampliar su respuesta. Los investigadores utilizaron el enmascaramiento con glicanos: la introducción de un sitio de unión de azúcares destinado a ocultar una región de unión de anticuerpos que no neutralizan eficazmente el SARS-CoV-2. Su objetivo era redirigir las respuestas de anticuerpos hacia dianas más útiles, lo que podría hacer que las vacunas fueran menos vulnerables a los cambios antigénicos.

El equipo introdujo una sustitución P521N en el dominio de unión al receptor de XBB.1.5, dirigida a la región reconocida por el anticuerpo CR3022. Compararon este antígeno modificado y anclado a la membrana, denominado XBB.1.5_TM_M7_RBD, con su equivalente sin modificar y con controles de vehículo. Cobayas Hartley hembras adultas recibieron dos dosis intramusculares de 15 microgramos de mRNA encapsulado en nanopartículas lipídicas, con un intervalo de tres semanas. El análisis presentado utilizó suero obtenido al final del estudio, seis semanas después de la segunda dosis. Los investigadores midieron la neutralización mediante pseudovirus lentivirales que portaban proteínas de la espícula de 19 variantes del SARS-CoV-2, desde el virus ancestral hasta descendientes de Ómicron, incluida JN.1.

En el análisis conjunto del panel de pseudovirus, el antígeno modificado generó títulos de anticuerpos neutralizantes más altos que el antígeno sin modificar, con p<0,0001. Ambas vacunas superaron a los controles de vehículo. Las comparaciones específicas por variante favorecieron significativamente a la vacuna modificada para BA.2, BA.2.75, BA.2.75.2, BF.7, BQ.1.1, XBB.1.5, XBB.1.9.1, XBB.1.19.1, XBC.1 y JN.1. Los mayores aumentos relativos comunicados fueron de 6,4 veces para JN.1 y de 5,7 veces para BA.2. Sin embargo, la mejora no fue uniforme: BA.2.86 mostró diferencias insignificantes entre los grupos vacunados, pese a la clara ventaja frente a su descendiente JN.1.

Los análisis exploratorios que relacionaron la neutralización con la identidad de aminoácidos del RBD también favorecieron al constructo modificado. Un árbol de regresión separó las variantes en un umbral del 92% de identidad y asoció la vacuna modificada con títulos de neutralización en escala log10 más altos a ambos lados de ese umbral. Los autores interpretan esta actividad más amplia como un respaldo a la focalización de la respuesta inmunitaria y analizan si el enmascaramiento con glicanos podría ayudar a salvar las diferencias antigénicas entre grupos de variantes. La ampliación de la efectividad vacunal que proponen es una posibilidad futura, no un resultado demostrado aquí; la identidad de secuencia tampoco es una medida directa de la distancia antigénica.

Estos resultados respaldan la continuación del desarrollo preclínico, pero no demuestran protección clínica, seguridad ni duración de la respuesta. La neutralización de pseudovirus mide la actividad de los anticuerpos en el laboratorio, no la prevención de la infección o de la enfermedad grave, y no se comunica ningún ensayo de infección experimental en animales ni ningún ensayo en humanos. Sería necesario caracterizar directamente los sitios de unión de los anticuerpos generados para confirmar el mecanismo propuesto de redirección inmunitaria. Entre las carencias importantes de la información presentada figuran el tamaño de la muestra de animales y los detalles de su asignación a los grupos, que no se indican en el texto principal proporcionado. Además, el resumen describe ratones, mientras que los métodos y resultados detallados describen cobayas.