Los GLP-1RA superan a los inhibidores de SGLT2 en protección cardiovascular en la diabetes tipo 2

Los eventos cardiovasculares adversos mayores —incluidos el infarto de miocardio no fatal, el ictus no fatal y la muerte cardiovascular— son la principal causa de mortalidad excesiva en adultos con diabetes tipo 2 (T2D). Si bien los ensayos de resultados cardiovasculares han demostrado que los GLP-1RAs y los inhibidores de SGLT2 reducen los MACEs frente a placebo, existen pocos ensayos directos que comparen estas clases de fármacos entre sí, y la mayoría de los análisis observacionales previos han utilizado métodos propensos a la confusión y el sesgo.

Este estudio incluyó a 296.676 adultos con T2D pertenecientes a seis grandes sistemas de salud integrados de EE. UU. (Kaiser Permanente Northern and Southern California, Kaiser Permanente Hawaii, Geisinger, Henry Ford Health y HealthPartners) que iniciaron una de cuatro clases de fármacos hipoglucemiantes entre 2014 y 2021. Se aplicó un marco de emulación de ensayo a una cohorte analítica principal de 241.981 pacientes (edad media 57,2 años; 54,3% hombres). El desenlace primario fue un criterio compuesto de MACE. De manera destacada, los análisis emplearon aprendizaje dirigido —un enfoque de inferencia causal doblemente robusto y potenciado por aprendizaje automático— para tener en cuenta la confusión variable en el tiempo, la discontinuación del tratamiento, el cruce entre grupos y el sesgo por desgaste, superando así las limitaciones fundamentales de los trabajos observacionales previos.

En los análisis ajustados, el riesgo acumulado de MACE a 2,5 años fue menor con el uso sostenido de GLP-1RAs, seguido de los inhibidores de SGLT2, las sulfonilureas y los inhibidores de DPP4. La diferencia de riesgo al comparar los inhibidores de DPP4 frente a las sulfonilureas fue del 1,9% (IC 95%, 1,1%–2,7%), favorable a las sulfonilureas. La diferencia de riesgo al comparar los inhibidores de SGLT2 frente a los GLP-1RAs fue del 1,5% (IC 95%, 1,1%–1,9%), favorable a los GLP-1RAs. Estas diferencias absolutas son clínicamente relevantes a escala poblacional.

Los análisis de heterogeneidad de los efectos del tratamiento revelaron que la ventaja de los GLP-1RAs sobre los inhibidores de SGLT2 fue más pronunciada en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) basal, insuficiencia cardíaca, edad igual o superior a 65 años, o deterioro renal leve a moderado. Cabe destacar que no se detectó ningún beneficio cardiovascular significativo de los GLP-1RAs sobre los inhibidores de SGLT2 en adultos menores de 50 años. Las diferencias de riesgo en todas las comparaciones fueron consistentes en cuanto a dirección, aunque de menor magnitud entre los pacientes sin ASCVD establecida.

Las advertencias incluyen la confusión residual inherente a los datos observacionales a pesar del rigor metodológico, las posibles diferencias no medidas en la gravedad de la enfermedad entre los iniciadores de cada clase de fármaco, y el hecho de que los análisis de exposición sostenida pueden no reflejar plenamente los patrones de adherencia en el mundo real. No obstante, la escala, el rigor metodológico y los exhaustivos análisis de subgrupos de este estudio lo convierten en uno de los análisis de efectividad comparativa cara a cara más informativos realizados hasta la fecha sobre medicamentos hipoglucemiantes para los resultados cardiovasculares. Los resultados respaldan la priorización de los GLP-1RAs —y, en segundo lugar, de los inhibidores de SGLT2— especialmente en pacientes con T2D de mayor riesgo, al tiempo que subrayan que el beneficio relativo varía de manera significativa según el perfil del paciente.