Las células gliales transfieren mitocondrias a las neuronas para prevenir la neuropatía periférica

Las neuronas sensoriales periféricas de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) se enfrentan a un desafío bioenergético extraordinario: sus axones pueden extenderse más de 100 cm, lo que exige un suministro mitocondrial continuo y robusto lejos del cuerpo celular. La disfunción mitocondrial ha sido implicada desde hace tiempo en las neuropatías periféricas derivadas de la diabetes y la quimioterapia, aunque los mecanismos por los cuales las neuronas mantienen reservas mitocondriales adecuadas han permanecido poco comprendidos.

Este estudio pionero publicado en Nature por Ji y colaboradores de la Universidad de Duke revela que las células gliales satélite (SGCs, por sus siglas en inglés) —glía especializada que envuelve estrechamente los cuerpos celulares de las neuronas sensoriales de los DRG— donan activamente mitocondrias a las neuronas. Mediante cocultivos in vitro, tejido de DRG completo ex vivo y modelos murinos in vivo, el equipo demostró la transferencia mitocondrial direccional de las SGCs a las neuronas. La transferencia se visualizó utilizando SGCs marcadas con MitoTracker cocultivadas con neuronas de ratones reporteros Trpv1:Ai9, observándose que el 83,3% de las neuronas recibían mitocondrias gliales. Se observaron nanotubos de tunelización (TNTs) de más de 30 μm de longitud que conectaban SGCs y neuronas, transportando mitocondrias en su interior.

La microscopía electrónica de barrido y de transmisión de tejido de DRG de ratón y humano confirmó la existencia de ultraestructuras similares a TNTs entre SGCs y neuronas en tejido nativo, que contenían protuberancias vesiculares consistentes con el tamaño mitocondrial. En cuanto al mecanismo, la transferencia requería la proteína motora no convencional MYO10, altamente expresada en las SGCs. El bloqueo genético o farmacológico de la formación de TNTs (mediante citocalasina B o Y-27632) o la inhibición de las uniones en hendidura (carbenoxolona) redujeron significativamente la transferencia mitocondrial. La inhibición de la transferencia en ratones sanos resultó en pérdida de fibras nerviosas intraepidérmicas, reducción de la densidad mitocondrial en las neuronas de los DRG y desarrollo de comportamientos de dolor neuropático, lo que demuestra que la transferencia mitocondrial basal de la glía a las neuronas es fisiológicamente esencial.

La secuenciación de RNA de núcleo único y la hibridación in situ de tejido de DRG humano confirmaron una alta expresión de MYO10 específicamente en las SGCs humanas. De manera llamativa, las SGCs aisladas de los DRG de mujeres y hombres con diabetes mostraron una expresión de MYO10 marcadamente reducida y una capacidad disminuida para transferir mitocondrias a las neuronas. La transferencia adoptiva de SGCs humanas sanas a DRG de ratón rescató la densidad de fibras nerviosas y los umbrales de dolor de forma dependiente de MYO10, apuntando hacia una estrategia terapéutica trasladable a la práctica clínica. También se encontró que la transferencia dependía de la actividad neuronal, ya que la tetrodotoxina (TTX) suprimió la transferencia mitocondrial sin afectar las tasas de formación de TNTs.

Este estudio reenmarca de manera fundamental el papel de la glía periférica, pasando de células de soporte pasivas a donantes activas de mitocondrias, e implica la transferencia mitocondrial deteriorada de la glía a las neuronas como un mecanismo previamente no reconocido en la neuropatía diabética de fibras pequeñas. Los hallazgos abren nuevas posibilidades para el tratamiento de la neuropatía periférica mediante el fortalecimiento de la capacidad de transferencia mitocondrial de las SGCs.